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PrAlrex®
(suspension ophtalmique d’étabonate de lotéprednol à 0,2 % p/v) Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA

PrAlrex®
(suspension ophtalmique d’étabonate de lotéprednol à 0,2 % p/v) PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA
SOMMAIRE DES RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT
Forme posologique
Ingrédients non médicinaux
d’administration
et concentration
d’importance clinique
Pour en obtenir la liste complète, veuillezconsulter la section « Formesposologiques, composition etconditionnement ». INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
La suspension ophtalmique Alrex® (étabonate de lotéprednol) est indiquée pour :
 le soulagement temporaire à court terme des signes et symptômes de conjonctivite Enfants (< 18 ans) :
Alrex® ne doit pas être utilisé chez les enfants. L’innocuité et l’efficacité d’Alrex® n’ont
pas été étudiées chez les enfants.
Personnes âgées (> 65 ans) :
Alrex® ne doit pas être utilisé chez les personnes âgées. L’innocuité et l’efficacité
d’Alrex® n’ont pas été établies chez les patients de plus de 65 ans.
CONTRE-INDICATIONS
 Infection oculaire soupçonnée ou confirmée : maladies virales de la cornée et de la conjonctive, y compris la kératite épithéliale à Herpes simplex (kératite dendritique),la vaccine et la varicelle; infection oculaire non traitée; infection mycobactérienne del’œil et maladies fongiques des structures oculaires.
 Hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients retrouvés dans la préparation ou les composantes du contenant ou à d’autres corticostéroïdes. Pour en obtenir la liste complète, veuillez consulter la section « Formes posologiques, composition etconditionnement ».
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Destiné à un usage ophtalmique uniquement.
Alrex® est indiqué pour un traitement à court terme uniquement (jusqu’à 14 jours).
L’ordonnance initiale et le renouvellement de l’ordonnance d’Alrex® doivent être obtenus
auprès d’un médecin, uniquement après un examen ophtalmologique approprié. Si les
signes et symptômes ne s’améliorent pas après deux jours, il y a lieu de réévaluer le
patient. Si Alrex® est utilisé pendant 10 jours ou plus, une surveillance étroite de la
pression intraoculaire s’impose. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –
Ophtalmologie.
L’utilisation prolongée de corticostéroïdes peut entraîner la formation d’une cataracte
et/ou l’apparition du glaucome. Alrex® ne doit pas être utilisé en cas de glaucome ou de
pression intraoculaire élevée à moins d’absolue nécessité, dans quel cas une surveillance
ophtalmologique étroite doit être exercée. Il faut faire preuve d’une prudence extrême, et
la durée du traitement doit être aussi courte que possible. Voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS – Ophtalmologie.
Alrex® ne doit pas être utilisé en présence d’infections mycobactériennes, fongiques ou
virales de l’œil (soupçonnées ou confirmées). Alrex® pourrait supprimer la réponse de
l’hôte et, ainsi, augmenter le risque d’infections oculaires secondaires. L’utilisation
d’Alrex® chez les patients ayant des antécédents d’infections à Herpes simplex exige une
grande prudence et une surveillance étroite. Voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS – Ophtalmologie.
Alrex® contient du chlorure de benzalkonium. Voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION.
Alrex® n’a pas été étudié chez les femmes enceintes ou qui allaitent, mais il s’est révélé
tératogène chez les animaux. Alrex® ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou
qui allaitent à moins que les bienfaits pour la mère ne l’emportent clairement sur les
risques pour le fœtus ou l’enfant allaité. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
– Populations particulières.
Carcinogenèse et mutagenèse
Aucune étude à long terme chez l’animal n’a été effectuée pour évaluer le potentiel
cancérogène de l’étabonate de lotéprednol. L’étabonate de lotéprednol n’a démontré
aucune génotoxicité lors des tests in vitro (test Ames, épreuve sur cellules de lymphome
murin à gène tk ou test d’aberration chromosomique sur des lymphocytes humains) et in
vivo (test du micronoyau sur des cellules d’origine murine pour une dose unique). Voir
TOXICOLOGIE.
Ophtalmologie
Alrex® doit être utilisé pour un traitement temporaire de courte durée. Si Alrex® est
utilisé pendant 10 jours ou plus, une surveillance étroite de la pression intraoculaire
s’impose. L’ordonnance initiale et le renouvellement de l’ordonnance d’Alrex® doivent
être obtenus auprès d’un médecin, uniquement après un examen ophtalmologique
approprié avec grossissement, par exemple au moyen d’un biomicroscope et, le cas
échéant, un test à la fluorescéine. Si les signes et symptômes ne s’améliorent pas après
deux jours, il y a lieu de réévaluer le patient.
L’utilisation prolongée de corticostéroïdes pourrait entraîner l’apparition de glaucome
avec lésion du nerf optique, des anomalies de l’acuité visuelle et du champ visuel et la
formation de cataracte sous-capsulaire postérieure. Alrex® ne doit pas être utilisé en cas
de glaucome ou de pression intraoculaire élevée à moins d’absolue nécessité, dans quel
cas une surveillance ophtalmologique appropriée et étroite (y compris de la pression
intraoculaire et de la transparence du cristallin) doit être exercée.
Le risque d’infections fongiques de la cornée est particulièrement élevé avec l’applicationlocale de stéroïdes à long terme. Il faut tenir compte de la possibilité d’une invasionfongique en cas d’ulcération cornéenne persistante chez un patient ayant reçu ou recevantdes stéroïdes. Au besoin, des cultures fongiques doivent être effectuées.
L’utilisation prolongée des corticostéroïdes pourrait supprimer la réponse de l’hôte et,ainsi, augmenter le risque d’infections oculaires secondaires. Des perforations ont étésignalées lors de l’utilisation de stéroïdes topiques en présence de maladies provoquantun amincissement de la cornée ou de la sclérotique. En cas d’affections oculairespurulentes aiguës, les stéroïdes pourraient masquer ou aggraver l’infection existante.
L’utilisation de stéroïdes oculaires pourrait prolonger la maladie et exacerber la gravitéde plusieurs infections virales de l’œil (y compris les infections à Herpes simplex).
L’utilisation d’un corticostéroïde dans le traitement des patients ayant des antécédentsd’infection à Herpes simplex exige une grande prudence.
Les préparations à base de chlorure de benzalkonium doivent être utilisées avec prudence
chez les personnes portant des lentilles cornéennes souples. Voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION – Administration.
Fonction sexuelle/reproduction
Les effets d’Alrex® sur la fonction sexuelle et la reproduction n’ont pas été étudiés chez
l’humain. L’administration de doses d’étabonate de lotéprednol de 50 mg/kg/jour à des
rats et de 25 mg/kg/jour à des rates (1 000 et 500 fois la dose clinique d’Alrex®), avant et
pendant l’accouplement, était clairement nocive pour les rats, mais n’a pas eu d’effets
négatifs sur la copulation ni sur la fertilité (c.-à-d. Capacité des femelles à devenir
enceintes). Toutefois, ces doses étaient hautement toxiques et ont eu des effets toxiques
considérables sur les grossesses ainsi que sur la survie et le développement de la
progéniture. La toxicité maternelle et la survenue possible d’anomalies et de retard de
croissance se sont manifestées à partir d’une dose correspondant à 10 fois la dose clinique
d’Alrex®. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières
– Femmes enceintes.
Effets neurologiques
L’exposition générale aux corticostéroïdes peut provoquer des perturbations et une
suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Toutefois, étant donné
la très faible exposition générale à l’étabonate de lotéprednol lors de l’utilisation
d’Alrex® conformément aux directives, il est peu probable que ces effets possibles se
produisent. Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.
Système endocrinien et métabolisme
Les glucocorticoïdes, principalement en cas d’exposition générale, réduisent l’activité
hypoglycémique de l’insuline et des hypoglycémiants oraux de sorte qu’il peut être
nécessaire de modifier la dose des antidiabétiques. À fortes doses, les glucocorticoïdes
réduisent aussi la réponse à la somatotrophine. Les minéralocorticoïdes aux doses
habituelles et certains glucocorticoïdes à des doses élevées provoquent une hypokaliémie
et peuvent amplifier les effets hypokaliémiques des thiazidiques et des diurétiques de
l’anse. En association avec l’amphotéricine B, ils peuvent aussi provoquer une
hypokaliémie. Les glucocorticoïdes semblent accroître les effets ulcérogènes des anti-
inflammatoires non stéroïdiens. Ils réduisent les concentrations plasmatiques des
salicylates, et l’arrêt des stéroïdes pourrait provoquer un salicylisme. Les
glucocorticoïdes pourraient augmenter ou réduire les effets des anticoagulants
antivitamine K. Les œstrogènes, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine
augmentent la clairance métabolique des stéroïdes surrénaliens, ce qui exige des
ajustements posologiques. Toutefois, étant donné la très faible exposition générale à
l’étabonate de lotéprednol lors de l’utilisation d’Alrex® conformément aux directives, il
est peu probable que ces effets possibles se produisent. Voir MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE.
Système immunitaire
Le cortisol et les analogues synthétiques du cortisol ont la capacité de prévenir ou de
supprimer l’apparition de chaleur, de rougeur, d’enflure et de sensibilité locales
caractéristiques d’une inflammation. Sur le plan microscopique, ils inhibent non
seulement la phase précoce du processus inflammatoire (œdème, dépôt de fibrine,
dilatation capillaire, migration de leucocytes dans la région enflammée et activité
phagocytaire), mais aussi les manifestations ultérieures, comme la prolifération capillaire,
la prolifération des fibroblastes, le dépôt de collagène et, plus tard encore, la cicatrisation.
Populations particulières
Femmes enceintes :
Alrex® ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes à moins que les bienfaits pour la
mère ne l’emportent clairement sur les risques pour le fœtus. Aucune étude n’a été menée
chez les femmes enceintes. Toutefois, les études chez l’animal ont révélé que
l’administration orale de doses équivalant à environ 100 fois la dose clinique d’Alrex® a
entraîné une toxicité importante sur la reproduction et le développement. Une toxicité
maternelle a été démontrée à des doses inférieures (10 fois la dose clinique d’Alrex®), et
même s’il n’y a eu aucun effet tératogène important, on a relevé un retard de croissance et
une augmentation possible de la survenue de certaines anomalies. Voir TOXICOLOGIE
– Effets toxiques sur le développement et la reproduction
Femmes qui allaitent :
Alrex® ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent, à moins que les bienfaits
pour la mère ne l’emportent clairement sur les risques pour l’enfant ou le nourrisson
allaité. Aucune étude n’a été menée chez les femmes qui allaitent. Les stéroïdes à action
générale apparaissent dans le lait humain et pourraient supprimer la croissance, interférer
avec la production endogène de corticostéroïdes ou causer d’autres effets indésirables.
Nous ne savons pas si l’administration ophtalmique topique de corticostéroïdesentraînera une absorption générale suffisante du médicament pour produire des quantitésdétectables de médicament dans le lait humain.
Enfants :
Alrex® ne doit pas être utilisé chez les enfants. L’innocuité et l’efficacité d’Alrex® n’ont
pas été étudiées chez les enfants.
Personnes âgées (> 65 ans) :
Alrex® ne doit pas être utilisé chez les personnes âgées. L’innocuité et l’efficacité
d’Alrex® n’ont pas été établies chez les patients de plus de 65 ans.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Si Alrex® est utilisé pendant 10 jours ou plus, une surveillance de la pression
intraoculaire s’impose. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Généralités.
RÉACTIONS DÉFAVORABLES
Aperçu des réactions défavorables du médicament
Les réactions défavorables associées aux stéroïdes ophtalmiques comprennent une
augmentation de la pression intraoculaire, qui peut être associée à une lésion du nerf
optique, à des anomalies de l’acuité visuelle et du champ visuel, à la formation de
cataracte sous-capsulaire postérieure, à une infection oculaire secondaire attribuable à des
agents pathogènes tels qu’Herpes simplex et à une perforation du globe à l’endroit où il y
a amincissement de la cornée ou de la sclérotique.
Dans 19 études cliniques d’une durée allant de 1 à 42 jours, 1 209 patients ont reçudifférentes concentrations d’étabonate de lotéprednol sous forme de gouttes oculairestopiques (0,005 %, 0,05 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,5 %). Les effets indésirables liés à l’étabonate delotéprednol étaient généralement d’intensité légère à modérée, n’étaient pas graves etn’ont pas entraîné l’abandon des études. L’effet oculaire le plus fréquemment signalécomme lié au traitement était l’augmentation de la pression oculaire : 6 % (77/1 209) despatients traités par l’étabonate de lotéprednol, comparativement à 3 % (25/806) despatients ayant reçu le placebo.
À l’exception des augmentations de la pression intraoculaire, l’incidence d’effetsindésirables dans le groupe sous étabonate de lotéprednol était semblable, voireinférieure, à celle qui a été relevée dans les groupes témoins sous placebo. On a signalédes démangeaisons liées au traitement chez 3 % des patients traités par le lotéprednol;l’hyperhémie, l’épiphora, la sensation de brûlure ou de picotement autre que celleressentie à l’instillation, la sensation de corps étranger et la sensation de brûlure ou depicotement à l’instillation ont chacun été signalés chez 2 % des patients. Les céphaléesont été l’effet non oculaire le plus fréquemment signalé comme lié au traitement : 1,2 %des patients traités par le lotéprednol comparativement à 0,6 % des sujets recevant leplacebo.
Réactions défavorables signalées dans les études cliniques
Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières,les taux des réactions défavorables qui sont observés peuvent ne pas refléter lestaux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dansle cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Lesrenseignements sur les réactions défavorables d’un médicament qui sont tirésd’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés aumédicament et leurs taux approximatifs. Deux études de phase III ont été conçues pour évaluer l’innocuité et l’efficacité d’Alrex®
dans le traitement de la conjonctivite allergique saisonnière (CAS). Les deux études
étaient multicentriques (3 et 4 centres), à répartition aléatoire, à double insu, en groupes
parallèles et contrôlées par placebo. Des patients ayant une pression intraoculaire
inférieure ≤ 21 mm Hg et ne présentant pas de glaucome ont été admis à l’étude A
(n = 133) et à l’étude B (n = 135). Au cours de ces études, 133 patients ont été exposés à
Alrex®1,2.
Les effets indésirables ayant un lien possible ou probable avec le traitement sonténumérés ci-dessous.
Alrex® à
Placebo,
Organes sensoriels (troubles oculaires)
Sensation de brûlure/picotement à l’instillation Sensation de brûlure/picotement, pas à l’instillation Ensemble de l’organisme
Appareil musculo-squelettique
 : Pour l’augmentation de la pression intraoculaire de 6 à 9 mm Hg, voir ci-dessous.
Un patient du groupe Alrex® et un patient du groupe placebo ont présenté des
augmentations de la pression intraoculaire ≥ 10 mm Hg. Un patient dans chaque groupe a
présenté une augmentation de la pression intraoculaire ≥ 15 mm Hg et a ainsi atteint des
valeurs de la pression intraoculaire supérieures à 30 mm Hg.
Dans les deux études, le nombre de patients dont la pression intraoculaire a augmenté
entre 6 et 9 mm Hg était plus élevé dans le groupe Alrex® que dans le groupe placebo
(voir tableau ci-dessous). Dans l’étude A, parmi les patients ayant subi des augmentations
de la pression intraoculaire entre 6 et 9 mm Hg, quatre ont atteint une valeur de la
pression intraoculaire de 22 à 23 mm Hg; un patient a atteint une valeur de 29 mm Hg et
a été retiré de l’étude (augmentation cliniquement significative de la pression
intraoculaire). Ces cinq patients étaient dans les groupes recevant Alrex®.
Incidence de l’augmentation de la pression intraoculaire de 6 à 9 mm Hg par
rapport aux valeurs initiales
(nombre de patients et pourcentages)
Durée du traitement
En raison de la taille de l’échantillon dans chacun des groupes des deux études dephase III sur la CAS, l’incidence de tous les effets indésirables signalés est supérieure à1 % de n.
Réactions défavorables signalées dans d’autres études contrôlées et à répartition
aléatoire
Dans 19 études cliniques d’une durée allant de 1 à 42 jours, 1 209 patients ont reçudifférentes concentrations d’étabonate de lotéprednol sous forme de gouttes oculairestopiques (0,005 %, 0,05 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,5 %). L’effet indésirable oculaire le plussouvent signalé comme lié au traitement était l’augmentation de la pression intraoculaire :6 % (77/1 209) des patients traités par l’étabonate de lotéprednol, comparativement à 3 %(25/806) des patients ayant reçu le placebo.
Les réactions défavorables oculaires qui sont survenues chez 5 à 15 % des patients traitéspar la suspension ophtalmique d’étabonate de lotéprednol (0,2 % à 0,5 %) dans les étudescliniques comprenaient la vision anormale/trouble, la sensation de brûlure à l’instillation,le chémosis, l’écoulement, la sécheresse oculaire, l’épiphora, la sensation de corpsétranger, les démangeaisons, l’hyperhémie et la photophobie. Les autres réactionsdéfavorables oculaires étant survenues chez moins de 5 % des patients comprennent laconjonctivite, les anomalies de la cornée, l’érythème des paupières, lakératoconjonctivite, l’irritation/la douleur/la gêne oculaires, la présence de papilles etl’uvéite. Certains des effets étaient semblables aux symptômes de l’affection oculairesous-jacente à l’étude.
Des réactions défavorables non oculaires sont survenues chez moins de 15 % despatients. Parmi celles-ci, on note les céphalées, la rhinite et la pharyngite.
Dans un résumé des études contrôlées et à répartition aléatoire menées auprès de patientstraités par l’étabonate de lotéprednol pendant 28 jours ou plus, l’incidence del’augmentation significative de la pression intraoculaire (≥ 10 mm Hg) était de 2 %(15/901) chez les patients traités par l’étabonate de lotéprednol et de 0,5 % (3/583) chezles patients ayant reçu le placebo.
Réactions défavorables déclarées dans le cadre de la pharmacovigilance
Pendant plus de 10 ans de pharmacovigilance, plus de 8 millions d’unités d’Alrex® ont
été expédiées dans le monde. Durant cette période, quatre (4) cas d’effets indésirables
qualifiés de graves ont été signalés. Le tableau ci-dessous résume ces effets.
Effets indésirables graves d’Alrex depuis 1998
Trouble cornéen, augmentation de la pressionintraoculaire Ulcère cornéen, kératite bactérienne, mauvaiseadministration du médicament Un cas de cataracte légère a été signalé au cours de cette période.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
Aucune étude précise sur les interactions médicamenteuses n’a été menée. Il n’existe
aucune interaction médicamenteuse connue.
Alrex® contient du chlorure de benzalkonium, lequel interagit avec les lentilles
cornéennes souples. Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Administration.
Aucune étude n’a été effectuée pour évaluer les interactions médicament-médicament,médicament-aliment, médicament-herbes médicinales et médicament-analyses delaboratoire.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Dose recommandée et ajustement posologique
Une goutte instillée dans l’œil ou les yeux affectés, quatre fois par jour pendant un
maximum de 14 jours.
Dose oubliée
Il faut indiquer au patient qu’en cas d’oubli de la dose prévue, il doit attendre la dose
suivante puis continuer comme auparavant.
Administration
BIEN AGITER AVANT L’UTILISATION. Instiller une goutte dans l’œil ou les yeux
affectés quatre fois par jour.
Alrex® doit être conservé en position verticale à une température se situant entre 15 et25 ºC. Ne pas conserver le produit pendant plus de 28 jours après la première ouverture.
L’agent de conservation dans la solution d’Alrex®, le chlorure de benzalkonium, pourrait
être absorbé par les lentilles cornéennes souples et les décolorer. Par conséquent, Alrex®
ne doit pas être utilisé pendant que le patient porte des lentilles cornéennes souples. Les
patients qui portent des lentilles cornéennes souples et dont les yeux ne sont pas rouges
doivent attendre de dix à quinze minutes après l’instillation d’Alrex® avant de mettre
leurs lentilles cornéennes.
Il faut avertir les patients de ne porter aucune lentille cornéenne si l’œil est rouge. Alrex®
ne doit pas être utilisé pour traiter une irritation liée aux lentilles cornéennes.
SURDOSAGE
Pour la prise en charge d’une ingestion orale accidentelle soupçonnée ou d’un surdosage,veuillez consulter le centre anti-poison de votre région.
Aucun cas de surdosage n’a été signalé.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Il n’existe aucune explication acceptée de manière générale du mode d’action des
corticostéroïdes oculaires. Cependant, on suppose que les corticostéroïdes agissent en
stimulant la production de protéines inhibitrices de la phospholipase A2, qu’on appelle
« lipocortines ». Il semblerait que ces protéines contrôlent la biosynthèse de médiateurs
puissants de l’inflammation, tels que les prostaglandines et les leucotriènes, en inhibant la
libération de leur précurseur commun, l’acide arachidonique. Ce dernier est libéré des
phospholipides membranaires par la phospholipase A2. Les corticostéroïdes peuvent
causer une augmentation de la pression intraoculaire.
Pharmacodynamie
Les corticostéroïdes inhibent la réponse inflammatoire provoquée par divers agents; ils
retardent ou ralentissent probablement la guérison. Ils inhibent l’œdème, le dépôt de
fibrine, la dilatation des capillaires, la migration des leucocytes, la prolifération des
capillaires et des fibroblastes, le dépôt de collagène et la formation de cicatrices associées
à l’inflammation.
Pharmacocinétique
Les résultats d’une étude de biodisponibilité menée auprès de patients volontaires sains
(8 femmes, 2 hommes; âgés de 19 à 44 ans) ont permis d’établir que les concentrations
plasmatiques d’étabonate de lotéprednol et 1 d’étabonate d’acide cortiénique (PJ-91),
son principal métabolique inactif, étaient inférieures au seuil de détection (1 ng/mL) lors
de chaque prélèvement3. Ces résultats ont été obtenus à la suite de l’administration
oculaire d’une goutte de suspension ophtalmique d’étabonate de lotéprednol à 0,5 % dans
chaque œil 8 fois par jour pendant 2 jours ou 4 fois par jour pendant 42 jours.
STABILITÉ ET ENTREPOSAGE
Conserver en position verticale entre 15 et 25 °C (59 et 77 °F). NE PAS CONGELER.
GARDER HORS DE LA PORTÉE DES ENFANTS.
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Il n’y a aucune instruction particulière de manipulation pour Alrex®.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Alrex® (suspension ophtalmique d’étabonate de lotéprednol à 0,2 % p/v) est présenté
dans un flacon de plastique polyéthylène de faible densité blanc avec un compte-gouttes
blanc et un bouchon de polypropylène rose dans les formats suivants :
Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : chlorure de benzalkonium, édétatedisodique, glycérine, povidone, eau purifiée et tyloxapol.
De l’acide hydrochlorique et/ou de l’hydroxyde de sodium peuvent être ajoutés pour fairepasser le pH à 5,4-5,5.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune : étabonate de lotéprednol Nom chimique : chlorométhyl 17-[(éthoxycarbonyl)oxy]-11-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-diène-17-carboxylate Formule moléculaire et masse moléculaire : C24H31ClO7Poids moléculaire : 466,96 Formule de l’étabonate de lotéprednol : Propriétés physicochimiques : L’étabonate de lotéprednol est une poudre de couleurblanche à blanc cassé. Il est structurellement semblable aux autres corticostéroïdes;toutefois, le groupe cétone en position 20 est absent. Il est fortement liposoluble, ce quiaccroît sa pénétration dans les cellules. La suspension est essentiellement isotonique, avecune tonicité de 250 à 310 mOsmol/kg. Le pH est ajusté de façon à ce qu’il atteigne 5,4-5,5.
ÉTUDES CLINIQUES
Aspect démographique et protocole de l’étude
Deux études de phase III ont été élaborées pour évaluer l’innocuité et l’efficacité
d’Alrex® dans le traitement des signes et symptômes de conjonctivite allergique
saisonnière (CAS)1,2. Les deux études étaient multicentriques (3 et 4 centres), à
répartition aléatoire, à double insu, contrôlées par placebo et en groupes parallèles. Au
total, 133 patients ayant une pression intraoculaire ≤ 21 mm Hg et ne présentant aucun
glaucome ont été admis à l’étude A et 135 à l’étude B. Tous avaient obtenu un résultat
positif au test cutané ou présentaient une hyperhémie conjonctivale au moment de
l’admission. Les patients devaient instiller une goutte dans chaque œil quatre fois par jour
pendant six semaines. Des examens de suivi étaient effectués aux jours 2 ou 3, 7, 14, 28
et 42.
La densité pollinique quotidienne était consignée pour chacune des villes où se situaientles centres d’étude. La saison pollinique active était définie a priori dans le protocole del’étude comme la période pendant laquelle la densité pollinique était systématiquementsupérieure à 100/m3. Pour l’analyse de l’efficacité, aucune visite au cours des deuxpremières semaines n’a été exclue. Pour les visites 5 et 6 (quatre et six semaines), seulesles visites répondant au critère de densité pollinique ont été utilisées dans l’analyse enintention de traiter.
Les principaux critères d’évaluation comprenaient un signe (hyperhémie conjonctivalebulbaire) et un symptôme (démangeaisons), et l’analyse principale consistait en uneévaluation par mesures répétées de la variation par rapport aux valeurs initiales pendantles deux premières semaines de l’étude (visites 2, 3 et 4). L’analyse secondaire était uneévaluation par mesures répétées de la variation par rapport aux valeurs initiales pendant lapériode suivant la première dose (visite 1, heure 1 et heure 2). Le critère d’évaluationsecondaire était l’évaluation globale par l’investigateur du caractère adéquat dutraitement. Une analyse auxiliaire de la différence entre les groupes de traitement étaiteffectuée à chaque visite. Les démangeaisons étaient évaluées sur une échelle de 0 à 4 etl’hyperhémie conjonctivale bulbaire, sur une échelle de 0 à 3. D’autres signes etsymptômes étaient évalués sur des échelles de 0 à 3 à toutes les visites et étaient analyséscomme des critères d’évaluation auxiliaires.
Résumé des caractéristiques démographiques des patients des études cliniques sur la conjonctivite
allergique saisonnière
Posologie, voie
Sujets de
Âge moyen
Protocole de l’étude
d’administration et
l’étude
(plage), ans
l’étude
(n = nombre)
Résultats des études
Dans les deux études, Alrex® a été significativement supérieur au placebo pour ce qui est
de la réduction des démangeaisons et de l’hyperhémie bulbaire (efficacité principale au
cours des deux premières semaines), des paramètres secondaires et de certains des
critères d’évaluation auxiliaires. Les résultats des deux études étaient cohérents.
Pour les principaux critères d’évaluation, l’hyperhémie bulbaire et les démangeaisons,l’analyse portait sur les patients retenus pour l’analyse en intention de traiter. La variationglobale par rapport aux valeurs initiales pendant les deux premières semaines de l’étude aété évaluée au moyen d’une analyse de covariance par mesures répétées au cours desvisites 2 (jour 2/3), 3 (jour 7) et 4 (jour 14). Les estimations de la variation moyenneglobale par rapport aux valeurs initiales et de l’effet du traitement ont été générées dansl’analyse.
Le taux de guérison était défini comme la proportion de patients ne présentant plus aucunsigne ni symptôme.
Résultats des études sur la conjonctivite allergique saisonnière
Principaux critères d’évaluation – analyse principale : deux premières semaines
Variation du
score moyen1
par rapport au
traitement2
guérison3
début de l’étude
Alrex® Placebo
p
Alrex® Placebo
Analyse secondaire – deux premières heures
Variation du
score moyen1
par rapport au
traitement2
début de l’étude
Alrex® Placebo
p
1 Le score de l’hyperhémie bulbaire allait de 0 (absent) à 3 (grave) et celui des démangeaisons, de 0 (absent) à 4 (grave).
2 EL – placebo : différence dans la variation du score (intervalle de confiance à 95 %) sur deux semaines; les chiffres négatifs indiquent des résultats en faveur de l’EL parrapport au placebo 3 Le taux de guérison est défini comme la proportion de patients ne présentant plus aucun signe ni symptôme à la visite 4 (jour 14) Alrex® était plus efficace que le placebo dans la réduction des signes et symptômes de
conjonctivite allergique saisonnière comme le démontrent les différences statistiquement
significatives concernant les principaux critères d’évaluation de l’efficacité
(démangeaisons et hyperhémie bulbaire). Cet effet du traitement en faveur d’Alrex® par
rapport au placebo est apparu deux heures après l’instauration du traitement pour ce qui
est de la réduction de l’hyperhémie bulbaire, et deux à trois jours après l’instauration du
traitement pour ce qui est de la réduction des démangeaisons.
On a observé une forte réponse au placebo; toutefois, les résultats relevés pour les critères
d’évaluation principaux et secondaires et pour certains des critères d’évaluation
auxiliaires étaient statistiquement significatifs dans le groupe ayant reçu Alrex®
comparativement à celui ayant reçu le placebo. Alrex® avait un profil d’innocuité
acceptable comparativement au placebo : un patient dans chaque groupe de traitement a
présenté une augmentation de la pression intraoculaire  10 mm Hg pendant les 6
premières semaines de traitement. Un plus grand nombre de patients traités par Alrex®
ont vu leur pression intraoculaire augmenter de 6 à 9 mm Hg comparativement aux
patients du groupe placebo.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Les résultats d’une étude de liaison compétitive a révélé que l’EL a une affinité de liaisonpour les récepteurs des glucocorticoïdes (de type II) qui est 4,3 fois plus forte que celle dela dexaméthasone, et qu’il s’est lié de façon compétitive à la transcortine. Tout aucontraire, les métabolites de l’EL, PJ-90 et PJ-91, ne se sont pas liés aux récepteurs desglucocorticoïdes.
Pharmacodynamie primaire – Oculaire
L’EL a démontré une activité anti-inflammatoire dans de multiples modèles oculaires
d’inflammation chez les lapins; toutefois, l’ampleur de l’effet variait en fonction du
modèle utilisé et des critères d’évaluation analysés. Aux doses spécifiques testées, les
effets anti-inflammatoires de l’EL étaient semblables ou inférieurs à ceux des composés
de comparaison évalués. En général, ces études visaient à apporter des données de
validation de concept et ne comportaient pas de profils dose-réponse complets pour l’EL
et les composés de comparaison évalués. Elles n’offrent pas de données formelles sur la
puissance relative de l’EL par rapport aux anti-inflammatoires. Un résumé des modèles
d’inflammation oculaire utilisés figure ci-dessous.
Modèles d’inflammation oculaire chez les lapins
i) Modèles de paracentèse, de moutarde azotée, d’endotoxine de type Shigella et d’uvéite
auto-immune
Résumé : L’EL (0,5 %) a inhibé une augmentation des taux de protéines dans l’humeur
aqueuse dans tous les modèles, avec une efficacité semblable à celle de la dexaméthasone
(0,1 %) et à celle du flurbiprofène (0,03 %).
ii) Modèle d’inflammation oculaire provoquée par une endotoxine intravitréenne (E. coli)
Résumé : L’EL (1 %) a eu des effets anti-inflammatoires semblables ou inférieurs à ceux que
l’on observait avec la prednisolone (1 %). Les deux agents ont réduit l’infiltration leucocytaire
dans l’humeur aqueuse. La prednisolone, contrairement à l’EL, a aussi réduit l’activité de la
myéloperoxidase (MPO) dans l’iris et le corps ciliaire comparativement au placebo.
iii) Modèle d’uvéite aiguë (provoquée par une endotoxine)
Résumé : Dans ce modèle, l’EL (0,5 %) a eu une activité anti-inflammatoire, telle qu’elle a été
évaluée par l’hyperhémie conjonctivale, la concentration accrue de protéines dans la chambre
antérieure, la fibrine et l’hyperémie de l’iris, sans effet significatif sur les cellules de la
chambre antérieure ni sur les taux de protéines dans l’humeur aqueuse. Pour plusieurs de ces
mesures, l’activité anti-inflammatoire de l’EL était inférieure à celle que l’on observait pour la
dexaméthasone (0,1 %) et/ou la fluorométholone (0,1 %).
iv) Modèle d’uvéite auto-immune chronique provoquée par un adjuvant
Résumé : Les effets anti-inflammatoires de l’EL (1 %) étaient semblables à ceux de la
dexaméthasone (0,1 %), mais inférieurs à ceux de la fluorométholone (0,1 %), tel qu’ils ont été
évalués par l’hyperhémie conjonctivale, l’œdème cornéen, la néovascularisation cornéenne, la
concentration accrue de cellules inflammatoires et de protéines dans la chambre antérieure,
l’hyperémie de l’iris et les taux de protéines dans l’humeur aqueuse.
v) Modèle d’inflammation cornéenne provoquée par l’essence de girofle
Résumé : Après l’inoculation d’essence de girofle dans le stroma de la cornée, l’EL à 0,5 %
était la dose efficace minimale dans ce modèle, et aucun effet anti-inflammatoire n’a été
observé aux doses inférieures (0,05 % et 0,1 %). Les doses supérieures d’EL (1 % et 2 %) ont
entraîné les effets anti-inflammatoires maximaux dans ce modèle, l’EL à 0,5 % et à 1 % ayant
eu une efficacité équivalente à celle de la prednisolone à 0,125 % et à 1 %, respectivement.
Pharmacodynamie primaire – Non oculaire
Les effets anti-inflammatoires de l’EL ont aussi été étudiés dans différents modèles
d’inflammation non oculaire chez les rats et les souris.
Modèles d’inflammation non oculaire
Espèces
Composés et doses testés
(dose ≤ 10 mg/boulettepour chaque composé)EL (0,1 %) Les résultats de ces études confirment la classification de l’EL comme stéroïde anti-inflammatoire topique lorsqu’il est administré directement sur le site de l’inflammation.
En fonction du modèle, les effets de l’EL sont semblables ou inférieurs aux effets desautres corticostéroïdes testés à la suite de l’application directe sur le site enflammé. L’ELn’a pas entraîné de réponse significative dans le modèle de dermatite provoquée par ledinitrofluorobenzène, et aucun effet anti-inflammatoire n’a été observé dans les deuxmodèles nécessitant une absorption générale et une distribution subséquente au siteenflammé (modèle d’arthrite provoquée par un adjuvant et modèle d’œdème de la peau etdes pattes provoqué par le carraghénane), vraisemblablement en raison de la forteclairance générale de l’EL occasionnant une faible disponibilité générale chez le rat.
Pharmacodynamie secondaire
Guérison des plaies et cicatrisation : L’effet de l’EL sur la guérison des plaies et leprocessus de cicatrisation a été évalué dans le cadre de plusieurs études in vivo et in vitro.
Chez les lapins, l’administration d’EL à 0,1 % (2 gouttes trois fois par jour pendant 15jours dans un seul œil) ou de la dexaméthasone à 0,1 % pour le traitement de plaies sur latotalité de l’épaisseur de la cornée a entraîné une diminution de la cicatrisation, uneinhibition de l’infiltration de cellules inflammatoires et l’inhibition de la prolifération defibroblastes comparativement aux yeux non traités. L’effet était à son maximum après le7e jour, période au cours de laquelle le dépôt de collagène était évident dans les yeux nontraités. Une autre étude a examiné l’effet de l’EL sur le processus de guérison des plaiescornéennes chez les lapins après une incision de la cornée. Le traitement biquotidien parl’EL (1 %) ou la prednisolone (1 %) pendant 9 jours (17 doses) a entraîné une diminutionsignificative de la résistance à la traction des cicatrices formées, qui était inférieure àcelle observée avec la dexaméthasone (0,1 %).
Pression intraoculaire : L’administration oculaire topique d’EL (0,1 %, 1 dose par heurependant 7 heures pendant deux journées consécutives) à des lapins normotendus n’a pasentraîné d’augmentation prolongée de la pression intraoculaire au cours de l’intervalle de55 heures ayant suivi la première administration. En revanche, le traitement par ladexaméthasone (0,1 %) selon le même schéma posologique a entraîné une augmentationstatistiquement significative (3 à 5 mm Hg) de la pression intraoculaire qui a persistépendant 48 heures après l’administration de la dose initiale.
Atrophie cutanée et changements au niveau du thymus : L’effet potentiel de l’EL surl’atrophie cutanée et les changements au niveau du thymus a été évalué chez les rats à lasuite de l’administration topique (dermique) de doses d’EL de 200 mg/rat/jour pendant14 jours ou 400 mg/rat/jour pendant 7 jours. L’hydrocortisone-17-butyrate comme labetaméthasone-17-valérate ont provoqué une diminution du poids et/ou de l’épaisseur dela peau ainsi qu’une réduction significative du poids du thymus. En revanche, letraitement par l’EL a entraîné une diminution significative du poids de la peau, mais n’apas eu d’effet sur le poids du thymus dans cette étude.
Pharmacocinétique
La structure chimique de l’EL et des deux métabolites évalués dans les études
pharmacocinétiques est illustrée dans la figure ci-dessous.
Structure chimique de l’étabonate de lotéprednol, de PJ-90 et de PJ-91
Pharmacocinétique oculaire chez les lapins
Les propriétés pharmacocinétiques oculaires de l’EL (0,5 %) marqué au carbone 14 (14C)
ont été évaluées à la suite de l’administration oculaire topique (3 gouttes par œil à
intervalles de 5 minutes) à des lapins de Nouvelle-Zélande blancs. L’EL était absorbé
dans les tissus oculaires, et la présence de métabolites dans ces tissus laisse croire que
l’EL est métabolisé dans les tissus oculaires à la suite de l’administration oculaire (voir
tableau ci-dessous). Les concentrations sanguines d’EL et de ses métabolites n’étaient pas
décelables après l’administration oculaire topique dans cette étude.
Concentrations moyennes d’EL et des métabolites (nmol/g) dans les tissus oculaires
à la suite d’administrations oculaires topiques multiples d’EL marqué au 14C à des
lapins albinos
Moment de la collecte (heure)
a Métabolites. Comprend tous les métabolites contenus dans la phase aqueuse à la suite del’extraction de l’EL dans un solvant organique.
L’administration concomitante d’autres médicaments ophtalmiques pendant les30 minutes ayant précédé ou suivi l’administration de l’EL n’a pas entraîné demodifications pertinentes des concentrations d’EL dans les tissus oculaires.
Pharmacocinétique générale chez les rats et les chiens
La pharmacocinétique générale de l’EL a été évaluée à la suite de l’administration
intraveineuse et orale (5 mg/kg) à quatre chiens bâtards. Les concentrations sanguines
d’EL ont diminué rapidement après l’administration intraveineuse, ce qui a révélé un
profil de concentrations plasmatiques suivant une tendance biexponentielle. L’EL était
éliminé du plasma avec une clairance corporelle totale de 22 L/h et une demi-vie de 2,8 h.
L’EL avait un important volume de distribution (37 L), caractéristique des médicaments
lipophiles de cette classe. Aucun EL n’a été décelé dans le plasma après l’administration
orale ni dans l’urine après l’administration orale ou intraveineuse.
À la suite de l’administration orale d’EL marqué au 14C (5 mg/kg) à des rats Sprague-Dawley (SD) (5 mâles/groupe), les concentrations d’EL marqué au 14C dans le sangétaient relativement faibles et constantes (20 à 33 ng/mL) pendant la période deprélèvement de 5 heures. De tous les tissus analysés au cours de cette étude, c’est dans lefoie que les concentrations d’EL et de PJ-91 étaient les plus élevées, avec desconcentrations maximales d’environ 1,9 μg/g pour l’EL et de 1,3 μg/g pour PJ-91. Lesconcentrations d’EL dans le foie avaient tendance à être plus élevées que celles de PJ-91;toutefois, dans d’autres tissus, les concentrations d’EL avaient tendance à être inférieures(sang et reins) ou sensiblement semblables à celles de PJ-91 (cœur et poumon).
À la suite de l’administration intraveineuse à des rats SD (3/groupe), l’EL a étérapidement éliminé du plasma de manière biphasique, avec une demi-vie estimée àenviron 16 à 49 min, en fonction de la dose (voir tableau ci-dessous). La clairanceplasmatique totale de l’EL dépendait de la dose et diminuait avec l’augmentation de ladose. Au cours de l’intervalle de prélèvement de 4 heures après l’administration, environ9 % de la dose administrée a été retrouvée dans la bile sous forme de PJ-91 et de PJ-90.
Des concentrations mesurables d’EL et de PJ-91, mais pas de PJ-90, ont été relevées dans l’urine, < 4 % de la dose d’EL administrée ayant été retrouvée sous forme intacte pendantl’intervalle de 2,5 heures après l’administration. Ces résultats laissent croire que le foieserait un important site du métabolisme de l’EL et que l’excrétion biliaire des métabolitesde l’EL serait une importante voie d’élimination.
Valeurs des paramètres pharmacocinétiques pour l’EL dans le plasma à la suite de
l’administration intraveineuse à des rats
(μg•min/mL)
(mL/min/kg)
Abréviations : ASC : aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, CL :clairance générale;T½ : demi-vie terminale apparente; TSM : temps de séjour moyen.
Études in vitro
La stabilité métabolique in vitro de l’EL a été évaluée à la suite de l’incubation avec du
plasma de rat, de lapin et de chien ainsi qu’un homogénat de foie humain. L’EL était
rapidement métabolisé dans le plasma de rat : près de 100 % de l’EL intact a disparu dans
un délai de 30 minutes. Toutefois, aucun métabolisme de l’EL n’était évident dans le
plasma de lapin et de chien ainsi que dans le plasma humain. Dans l’homogénat de foie
humain, le métabolisme de l’EL, bien qu’incomplet, était plus important que celui des
autres stéroïdes testés.
Stabilité métabolique de l’EL et d’autres stéroïdes
dans l’homogénat de foie humain
Composé
% restant à 30 minutes
La liaison de l’EL (6,2 à 18,5 μg/mL) et du métabolite PJ-91 (5 à 15 μg/mL) auxprotéines plasmatiques et leur distribution dans les globules rouges ont été évaluéesin vitro dans le sang de chien. L’EL se liait fortement aux protéines plasmatiques(moyenne ± É.-T. de 95,3 ± 3,0 % lié) avec cette plage de concentrations. En revanche,PJ-91 se liait aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 73 %. L’EL etPJ-91 étaient distribués dans les globules rouges avec un coefficient de partage de 7,8 etde 0,25, respectivement.
Résumé de la pharmacocinétique
Les données pharmacocinétiques tirées des études in vivo et in vitro montrent que l’EL
est facilement absorbé dans les tissus oculaires, avec une faible exposition générale après
une administration oculaire topique. Dans la mesure où l’EL parvient à la circulation
générale, les données sur les rats laissent croire qu’’il est métabolisé largement, puis
excrété par la bile et l’urine. L’EL se lie fortement aux protéines plasmatiques et est
distribué de manière préférentielle dans les composantes cellulaires du sang. Bien que
l’EL soit rapidement hydrolysé dans le sang de rat, le métabolisme général chez l’humain
a probablement lieu dans le foie.
MICROBIOLOGIE
Cette section ne s’applique pas.
TOXICOLOGIE
Toxicité d’une dose unique
Les études de toxicité orale aiguë chez les rats et les souris montrent que la dose
maximale totale (DMT) d’étabonate de lotéprednol (EL) est supérieure ou égale à
4 000 mg/kg de poids corporel, ce qui correspond à environ 81 000 et 41 000 fois la dose
clinique d’Alrex®, respectivement. La DMT pour les deux espèces (rats et souris) pour
l’administration sous-cutanée était de > 1 333 mg/kg de poids corporel (la dose maximale
pratique pour cette voie d’administration). Des réductions apparentes de la taille de la rate
ont été observées dans les deux espèces à l’autopsie à la suite de l’administration sous-
cutanée, et celles-ci pourraient être liées au traitement. Les associations de suspension
ophtalmique d’EL à 0,5 % et de sulfacétamide (10 % p/v) ou de tobramycine (0,3 % p/v)
n’étaient pas toxiques lorsqu’elles étaient administrées par voie orale à des rats ou des
souris à un volume de dose de 20 mL/kg de poids corporel, et la DMT du métabolite
secondaire possible de l’étabonate de lotéprednol, le PJ-90, était de > 100 mg/kg de poids
corporel lorsqu’il était administré par voie sous-cutanée au rat. Ces données indiquent
que l’EL présente une toxicité aiguë relativement faible.
Études de toxicité subchronique à doses répétéesDes études de toxicité de 28 jours menées chez le rat recevant le médicament par voieorale (0,5, 5 ou 50 mg/kg/jour) et chez le lapin recevant le médicament par voie oculaire(0,1 mL/jour d’EL à 0,1 %, à 0,7 % ou à 5 %) ont permis d’établir que le foie étaitl’organe cible potentiel pour l’EL. On a observé une augmentation des taux d’ALT et deglucose aux doses élevées dans les deux études ainsi que d’autres modificationsbiochimiques moins uniformes évocatrices d’effets hépatotoxiques.
Aucune modification histologique n’a été constatée dans le foie chez les espèces. Celalaisse à penser que les modifications biochimiques observées représentent un effethypertrophique concordant avec le fait que le foie est un site important dans lemétabolisme de l’EL, tel que l’indique la présence de fortes concentrations des deuxmétabolites de l’EL dans le liquide biliaire. Les autres changements observés dans ces études correspondaient généralement aux effets auxquels on s’attendrait à la suite del’administration de doses élevées de corticostéroïdes.
Les effets hépatiques observés dans l’étude chez les rats se sont principalement produits
au niveau de dose élevée, qui correspond à un multiple supérieur à environ 1 000 fois la
dose d’Alrex® anticipée chez l’humain, bien que certains signes d’hépatotoxicité aient
aussi été relevés au niveau de dose intermédiaire (100 fois ou plus la dose d’Alrex®
anticipée chez l’humain). Dans l’étude menée chez les lapins, les effets hépatiques étaient
limités au groupe recevant la dose élevée (à savoir environ 100 fois la dose équivalente
d’Alrex® chez l’humain). La faible dose (0,5 mg/kg/jour) chez les rats, qui correspond à
plus de 10 fois la dose équivalente d’Alrex® chez l’humain, n’a eu aucun effet. Chez les
lapins, aucune toxicité significative n’a été relevée à la dose de 0,7 %, qui correspond à
environ 14 fois la dose d’Alrex® chez l’humain. Il ne devrait pas y avoir d’absorption
générale complète d’EL dans le sang à la suite de l’administration oculaire d’Alrex® chez
l’humain. Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.
Aucun effet indésirable oculaire n’a été observé à la suite de l’administration d’EL à desconcentrations allant jusqu’à 5 % dans la 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine, d’EL à 0,5 %en association avec la tobramycine à 0,3 % ou d’EL à 0,5 % en association avec lasulfacétamide sodique à 10 % pendant 30 jours. De même, aucun effet indésirable n’a étéobservé à la suite de l’administration oculaire de PJ-90, un métabolite secondaire possiblede l’EL, pendant 28 jours; toutefois, on ne peut tirer de conclusions définitives au sujet durisque d’effet toxique potentiel de PJ-90 sur la base de cette unique étude en raison de seslimites.
Études de toxicité chronique à doses répétées
Dans une étude d’une durée de six mois, on a administré à des lapins des gouttes
oculaires d’étabonate de lotéprednol (EL) à 0,5 % (30 µL) huit fois par jour pendant la
première semaine puis quatre fois par jour par la suite. Aucun signe oculaire significatif
n’a été signalé. Le poids moyen des surrénales dans le groupe exposé était
significativement inférieur, mais aucune modification microscopique correspondante n’a
été observée. On a observé plus fréquemment une involution du thymus chez les femelles
traitées. La dose utilisée chez le lapin était équivalente à environ 12 fois la dose d’Alrex®
chez l’humain.
Dans une étude d’une durée d’un an, des chiens ont reçu 6 gouttes par jour de
dexaméthasone à 0,1 %, d’EL à 0,1 % ou d’EL à 0,5 % – cette dernière dose élevée
représentant cinq fois la dose d’Alrex® utilisée chez l’humain. Entre les semaines 26 et
52, on a observé une incidence accrue d’anomalies du stroma allant d’une légère opacité
à des dépôts cristallins dans la cornée de l’œil traité des animaux recevant l’EL à 0,5 %.
Un petit nombre d’animaux ayant reçu l’EL à 0,1 % ont présenté des anomalies du
stroma, mais uniquement à la semaine 52. On a signalé une certaine augmentation de la
pression intraoculaire (≥ 5 mm Hg) chez certains animaux à partir de la semaine 13;
toutefois, il n’y avait aucune tendance nette entre la dose et la réponse ou en fonction du
temps. Il n’y a eu aucun effet toxique apparent sur les surrénales, tel que l’ont confirmé
les rapports histologiques. Par contre, le nombre d’animaux ayant présenté une
augmentation de la pression intraoculaire (≥ 5 mm Hg) parmi les animaux traités par ladexaméthasone à 0,1 % était supérieur et augmentait dans le temps, et à la semaine 52,pratiquement tous les chiens traités par la dexaméthasone à 0,1 % présentait uneaugmentation de la pression intraoculaire. De plus, contrairement aux groupes recevantl’EL, le groupe de chiens traités par la dexaméthasone à 0,1 % présentaient une réductionsignificative du poids corporel des mâles et du poids des surrénales. Ce dernier résultat aété confirmé par la présence d’une atrophie corticale des surrénales chez tous les animauxayant reçu la dexaméthasone. L’involution du thymus était aussi plus nette dans le grouperecevant la dexaméthasone à 0,1 %. Il faut noter que les opacités cornéennes ont étéconstatées exclusivement chez les chiens et pas chez les autres animaux étudiés (rats,lapins).
Dans une étude d’une durée de six mois, les lapins ayant reçu des gouttes oculaires d’EL
à 0,5 % 6 fois par jour n’ont présenté aucune augmentation significative de la pression
intraoculaire ni aucun dépôt cornéen. Toutefois, des surrénales de petite taille ont été
observées chez 3 animaux sur 10 et ont été mises en corrélation avec un poids moyen
inférieur des surrénales et des modifications histologiques correspondantes (p. ex.,
atrophie). Ces effets ont été constatés principalement chez des animaux traités pendant
6 mois à une dose équivalente à environ 18 fois la dose prévue d’Alrex® chez l’humain.
Génotoxicité
En tenant compte des limites imposées par l’insolubilité relative de l’EL, aucun signe de
potentiel mutagène n’était apparent dans les quatre tests in vitro effectués. Aucun signe
de mutagénicité n’était apparent dans le test du micronoyau aux niveaux de dose
d’environ 4 000 mg/kg de poids corporel, qui, même s’ils sont probablement légèrement
inférieurs à la dose maximale tolérée par voie orale chez la souris, correspondent à une
exposition équivalente à environ 41 000 fois la dose clinique d’Alrex®.
Toxicité sur le développement et la reproduction
Dans l’étude sur la fertilité et la reproduction générale chez les rats, des signes nets de
toxicité parentale (génération F0) ont été démontrés à des niveaux de dose élevés
d’étabonate de lotéprednol (mâles : 50 mg/kg/jour; femelles : 25 mg/kg/jour), et dans une
moindre mesure, au niveau de dose intermédiaire de 5 mg/kg/jour, qui correspond à
environ 100 fois la dose clinique d’Alrex®. La fertilité et l’accouplement de la
génération F0 n’ont pas été affectés par le traitement. Toutefois, les grossesses et leur
issue étaient significativement affectées (p. ex., gestation plus longue, diminution nette
des fœtus vivants et faible survie des fœtus et des petits).
Des signes nets de toxicité ont été observés pour les fœtus et les petits de la génération Fl
issus des animaux de la génération F0 des groupes ayant reçu les doses de niveaux
intermédiaire et élevé. À l’exception d’un léger retard de croissance, les petits de parents
de la génération F0 ayant reçu la faible dose (0,5 mg/kg/jour) n’ont pas été affectés par le
traitement parental (à savoir environ 10 fois la dose clinique d’Alrex®). Le traitement
reçu par la génération F0 n’a pas affecté l’accouplement des générations F1 et F2.
On a démontré une toxicité maternelle dans l’étude d’embryotoxicité chez les lapines à
une dose d’EL de 3 mg/kg/jour (c.-à-d. une dose correspondant à environ 120 fois la dose
clinique d’Alrex®) ainsi que des signes clairs d’embryotoxicité caractérisée par un léger
retard de croissance. On a aussi observé certains signes de tératogénicité sous forme de
méningocèle (anomalie majeure) chez certains fœtus et une incidence accrue d’anomalies
de l’artère carotide commune gauche. Dans le groupe recevant la dose de 0,5 mg/kg/jour,
on a suggéré une augmentation de la fréquence d’anomalies de l’artère carotide commune
gauche, mais il n’y a eu aucun effet indésirable majeur sur le développement
embryonnaire ou fœtal aux doses de 0,1 ou de 0,5 mg/kg/jour d’EL. La dose de 0,5
mg/kg/jour correspond à environ 20 fois la dose clinique d’Alrex®.
Dans l’étude d’embryotoxicité chez les rates, des signes de toxicité maternelle étaient
apparents aux doses de 5, de 50 et de 100 mg/kg/jour et des signes clairs
d’embryotoxicité et de tératogénicité ont été observés dans les groupes recevant les doses
de 50 et de 100 mg/kg/jour d’étabonate de lotéprednol. Ces effets toxiques comprenaient
des anomalies majeures, comme la fente palatine, l’hernie ombilicale et les anomalies des
arcs aortiques. Aucun signe d’embryotoxicité majeure ni de tératogénicité n’a été observé
aux doses de 0,5 ou de 5 mg/kg/jour. Cette dernière dose correspond à environ 100 fois la
dose clinique d’Alrex®.
Dans les études périnatales et postnatales chez le rat, on a démontré une toxicité
maternelle à la suite du traitement par l’étabonate de lotéprednol en fin de gestation et
pendant la lactation à des doses de 0,5, de 5 et de 50 mg/kg/jour. Toutefois, aucun effet
sur l’apparition ou l’évolution de la parturition n’a été observé dans les groupes traités.
Le traitement maternel à une dose de 50 mg/kg/jour entraîne des effets toxiques nets sur
la progéniture, notamment la réduction du poids corporel, le retard du développement,
une faible survie, un faible état clinique et une incidence accrue d’hernie ombilicale. À la
dose de 5 mg/kg/jour, les effets sur la progéniture étaient limités à un faible poids à la
naissance et à un risque de survenue d’une hernie ombilicale chez un petit. Il n’y a eu
aucune toxicité apparente chez la progéniture à une dose de 0,5 mg/kg, qui correspond à
10 fois la dose clinique d’Alrex®.
CarcinogénicitéAucune étude à long terme chez l’animal n’a été effectuée pour évaluer le potentielcancérogène de l’étabonate de lotéprednol. L’étabonate de lotéprednol n’a démontréaucune génotoxicité lors des tests in vitro (test Ames, épreuve sur cellules de lymphomemurin à gène tk ou test d’aberration chromosomique sur des lymphocytes humains) et invivo (test du micronoyau sur des cellules d’origine murine pour une dose unique).
Étude sur l’hypersensibilité retardée de contact
Le potentiel sensibilisant de l’EL a été évalué chez le cobaye au moyen d’un test de
Buehler modifié4 avec une préparation sous forme de crème qui diffère probablement de
la préparation ophtalmique prévue pour ce qui des excipients. Il n’y avait aucun signe
indiquant que la crème d’EL à 0,5 % pouvait provoquer une hypersensibilité retardée de
contact.
RÉFÉRENCES :
1. Dell SJ, Lowry GM, Northcutt JA, Novack GD, Hart K. A randomized, double
masked, placebo controlled parallel study of loteprednol etabonate 0.2% in patientswith seasonal allergic conjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 1998;102:251-255.
2. Shulman DG, Lothringer LL, Rubin JM, Briggs RB, Howes J, Novack GD. A randomized, double masked, placebo controlled parallel study of loteprednoletabonate 0.2% in patients with seasonal allergic conjunctivitis. Ophthalmology1999;106:362-369.
3. Howes J, Novack, GD. Failure to detect systemic levels and effects of loteprednol etabonate and its metabolite, PJ91, following chronic ocular administration. J OcularPharmacol Ther. 1998;14:153-158.
4. Ritz HL, Buehler EV. Planning, conduct and interpretation of guinea pig sensitization patch tests. dans : Drill VA, Lazar P (réd.). Current concepts in cutaneous toxicity.
New York: Academic Press; 1980, 25-40.
IMPORTANT : À LIRE
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
AUX PATIENTS
AVANT d’utiliser Alrex , consultez votre médecin ou votre
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pharmacien si :
(suspension ophtalmique d’étabonate de lotéprednol à 0,2 %  vous êtes enceinte, vous allaitez ou vous avez moins de 18 ans (Alrex ne doit pas être utilisé dans ce cas); Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie
 vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir, ou vous allaitez, car d’une « monographie de produit » publiée à la suite de
il pourrait y avoir un risque d’effet nocif pour l’embryon/le l’approbation de la vente d’Alrex au Canada et s’adresse tout
particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant
 vous avez des maladies/infections de l’œil causées par des virus n’est qu’un résumé et ne donne pas tous les renseignements au
(comme une infection à Herpes simplex, la vaccine ou la sujet d’Alrex . Pour toute question au sujet de ce médicament,
varicelle), des bactéries ou des champignons, ou vous pensez communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.
 vous présentez un glaucome ou on vous a dit que vous avez une AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
pression élevée dans l’œil, car Alrex pourrait augmenter lapression dans l’œil. Le glaucome qui se produit lorsque la Les raisons d’utiliser ce médicament
pression dans l’œil augmente pendant une certaine période peut Alrex est utilisé pour le soulagement à court terme des signes et provoquer une lésion du nerf optique, des problèmes de vision symptômes (démangeaisons et rougeur de l’œil) de la conjonctivite et, parfois, une perte de la vision. Votre médecin pourrait allergique saisonnière provoquée par les pollens.
surveiller votre pression intraoculaire. Votre médecin pourraitaussi vérifier vos cristallins, car il existe un faible risque Les effets de ce médicament
qu’Alrex provoque la formation d’une cataracte; L’étabonate de lotéprednol est un corticostéroïde. Il agit en  les signes et symptômes ne s’améliorent pas après deux jours réduisant l’inflammation et soulage les symptômes d’utilisation d’Alrex , veuillez consulter votre médecin.
(démangeaisons et rougeur) de la conjonctivite allergiqueprovoquée par les pollens.
Veuillez consulter votre médecin s’il se produit une des situations Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce produit
suivantes lors du traitement par Alrex® : N’utilisez pas Alrex :
 Si vous présentez une infection de l’œil, tout nouveau  si vous êtes allergique au lotéprednol, à tout ingrédient retrouvé symptôme ou l’aggravation de vos symptômes.
dans Alrex (voir la liste des ingrédients non médicinaux) ou à L’agent de conservation que contient Alrex , le chlorure de  si vous avez des maladies de l’œil causées par des virus (comme benzalkonium, pourrait être absorbé par les lentilles cornéennes une infection à Herpes simplex, la vaccine ou la varicelle), des souples. Après avoir instillé Alrex , vous devez attendre au bactéries ou des champignons, ou si vous pensez avoir toute moins 10 à 15 minutes avant de mettre vos lentilles cornéennes.
Ne portez aucune lentille cornéenne si votre œil est rouge. Alrex  si vous êtes enceinte, vous allaitez, vous avez moins de 18 ans ne doit pas être utilisé pour traiter une irritation liée aux lentilles ou vous présentez un glaucome ou une pression accrue dans l’œil (voir la section Mises en garde et précautions).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
L’ingrédient médicinal
L’ingrédient médicinal est l’étabonate de lotéprednol. Chaque mL
Médicaments qui pourraient interagir avec Alrex :
contient 2 mg (0,2 % p/v) d’étabonate de lotéprednol.
Médicaments pris pour maîtriser la pression oculaire. Veuillezaviser votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez Les ingrédients non médicinaux importants
Agent de conservation : chlorure de benzalkonium (0,01 % p/v).
pris récemment tout autre médicament, même ceux en vente libre.
Édétate disodique, glycérine, povidone, eau purifiée et tyloxapol.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
De l’acide hydrochlorique et/ou de l’hydroxyde de sodiumpourraient être ajoutés pour ajuster le pH.
Ce produit est stérile dans son emballage
Destiné à un usage ophtalmique uniquement.
Les formes posologiques
Suspension ophtalmique stérile (gouttes oculaires) à 0,2 % p/v
IMPORTANT : À LIRE
Dose habituelle
• Sensation d’avoir quelque chose dans l’œil N’utilisez pas Alrex chez les enfants, si vous êtes enceinte ou si • Démangeaisons à l’œil ou à la paupière • Rougeur à l’œil ou à la paupière • Agitez bien les gouttes oculaires Alrex avant de les appliquer.
• Photophobie (inconfort lors de l’exposition à la lumière) • Appliquez une goutte d’Alrex entre le globe oculaire et la Les autres effets indésirables pourraient comprendre : paupière, quatre fois par jour, ou selon les directives.
• mal de tête ou migraine, toux ou mal de gorge, écoulement • Vous ne prendrez Alrex que pendant une courte période, en nasal, fatigue, nervosité, enflure au visage, douleur générale ou général pas plus de deux semaines, à moins d’instruction contraire de votre médecin. Votre médecin vous dira combien detemps durera votre traitement.
Si vous remarquez ces effets ou tout autre effet, veuillez en aviser • Si la rougeur ou les démangeaisons s’aggravent ou en l’absence d’amélioration des signes et symptômes après deux jours,veuillez consulter un médecin.
Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Si vous
• Ne laissez pas la pointe du compte-gouttes toucher une surface, présentez tout effet inattendu pendant votre traitement par
quelle qu’elle soit, car cela pourrait contaminer le médicament.
Alrex , veuillez communiquer avec votre médecin ou votre
• Si vous portez des lentilles cornéennes souples, après avoir pharmacien.
instillé Alrex , vous devez attendre au moins 10 à 15 minutesavant de les remettre.
• Si vous utilisez un autre médicament dans l’œil, veuillez attendre au moins 10 minutes avant de l’appliquer.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
• Alrex® doit être conservé en position verticale à une températurese situant entre 15 et 25 ºC. Ne pas conserver le produit pendant Conserver en position verticale entre 15 et 25 °C (59 et 77 °F).
plus de 28 jours après la première ouverture.
Gardez hors de la portée des enfants.
Surdosage
Si vous utilisez une dose trop élevée d’Alrex ou en casd’ingestion orale accidentelle, vous devez immédiatementcommuniquer avec votre médecin ou le centre anti-poison de votrerégion.
Dose oubliée :
Si vous oubliez d’appliquer les gouttes oculaires Alrex , attendezla dose suivante, puis continuez comme auparavant. Ne doublezpas les doses.
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE
Les gouttes oculaires peuvent troubler votre vision. Cet effetdisparaît généralement rapidement. Vous ne devez pas conduire niutiliser de machine avant d’avoir retrouvé votre vision normale.
Comme tous les médicaments, Alrex peut avoir des effetsindésirables. Les effets secondaires les plus fréquents chez les patients traités par Alrex sont :• Augmentation de la pression dans l’œil• Vision trouble ou anormale• Corps flottants dans l’œil• Sensation de brûlure lors de l’application des gouttes dans l’œil IMPORTANT : À LIRE
SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES
SOUPÇONNÉS
Pour surveiller l’innocuité des médicaments, Santé Canada,
par l’intermédiaire du programme Canada Vigilance,
recueille des renseignements sur les effets inattendus et
graves des médicaments. Si vous croyez que vous avez une
réaction inattendue ou grave à ce médicament, vous pouvez
en faire mention à Canada Vigilance :
Au numéro sans frais : 1-866-234-2345
Au numéro de télécopieur sans frais : 1-866-678-6789
En ligne : www.santecanada.gc.ca/medeffet
Par courriel : CanadaVigilance@hc-sc.gc.ca
Par la poste :
Bureau national de Canada Vigilance
Bureau de l’information sur l’innocuité et
l’efficacité des produits de santé commercialisés
Direction des produits de santé commercialisés
Direction générale des produits de santé et des aliments
Santé Canada
Pré Tunney, IA 0701C
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements liés à
la prise en charge d’un effet secondaire, veuillez
communiquer avec votre médecin avant d’en aviser
Canada Vigilance. Le programme Canada Vigilance
n’offre pas de conseils de nature médicale.
RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES
Vous pouvez vous procurer ce document et la monographiecomplète du produit préparée pour les professionnels de la santésur le sitehttp://www.bausch.caou en communiquant avec le commanditaire, Bausch & LombIncorporated, au :1-888-459-5000 Ce dépliant a été préparé par Bausch & Lomb Incorporated.
Dernière révision : Le 22 décembre 2008

Source: http://www.bausch.us/fr_CA/downloads/ecp/pharma/Alrex_Product_Monograph_FR.pdf