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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS <30 ml/min) oder dialysepflichtiger termina- dosis gesteigert werden, soweit verträglich.
ler Niereninsuffizienz nicht angewendet wer- lung für 1 bis 2 Wochen zu unterbrechen, Es gibt bei der Behandlung von IPF keinen damit die Symptome abklingen können.
relevanten Nutzen von Esbriet bei Kindern Jede Kapsel enthält 267 mg Pirfenidon.
Photosensibilitätsreaktion oder Hautaus- Die vollständige Auflistung der sonstigen schlag: Patienten, bei denen eine leichte bis mittelschwere Photosensibilitätsreaktionoder ein Hautausschlag auftritt, sollten daran Esbriet soll als Ganzes mit etwas Wassergeschluckt und zusammen mit Nahrung ein- erinnert werden, täglich ein Sonnenschutz-mittel auf die Haut aufzutragen und über- mäßige Sonnenbestrahlung zu meiden (sie- Auftretens von Übelkeit und Schwindel zureduzieren (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).
Steckkapseln mit blau-opakem Unterteil und gold-opakem Oberteil, die mit „InterMune ® täglich) reduziert werden. Wenn der Haut- • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff sind und ein weißes bis blassgelbes Pulver ausschlag länger als 7 Tage anhält, sollte oder einen der sonstigen Bestandteile.
Esbriet für 15 Tage abgesetzt und anschlie-ßend wie in der Dosistitrationsphase wieder nach und nach auf die empfohlene Tages-dosis gesteigert werden.
• Schwere Leberfunktionsstörung oder ter- Patienten mit schwerer Photosensibilitäts- minale Leberinsuffizienz (siehe Abschnit-te 4.2 und 4.4).
• Schwere Nierenfunktionsstörung (Creati- schwerer idiopathischer pulmonaler Fibrose abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen sepflichtige terminale Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4). Sobald der Hautaus-schlag abgeklungen ist, kann die Therapie Die Behandlung mit Esbriet sollte von einem Facharzt, der Erfahrung in der Diagnose und Leberfunktion: Im Falle eines erheblichen Behandlung von IPF besitzt, eingeleitet und Bei Patienten unter Behandlung mit Esbriet Anstiegs der Alanin- und/oder Aspartatami- notransferase (ALT/AST) mit oder ohne Bili- rubinanstieg sollte die Dosis von Esbriet (>3 × ULN) beobachtet. Vor Beginn der gemäß den Richtlinien in Abschnitt 4.4 an- Behandlung mit Esbriet sollten Leberfunk- tionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchge- führt werden. Die Tests sollten in den ersten von neun Kapseln pro Tag titriert werden: • Tage 1 bis 7: eine Kapsel, dreimal täglich den (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Lebertransamina- sen sollte die Dosis von Esbriet gemäß den • Ab Tag 15: drei Kapseln, dreimal täglich Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer tienten mit bestätigtem Anstieg von ALT, AST Die empfohlene Tagesdosis von Esbriet für A und B) ist keine Dosisanpassung erforder- Patienten mit IPF beträgt drei 267-mg-Kap- lich. Da die Plasmaspiegel von Pirfenidon seln dreimal täglich zusammen mit Nahrung, jedoch bei manchen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung er- höht sein können, ist bei der Behandlung Dosen über 2403 mg/Tag werden für keinen dieser Patientengruppe mit Esbriet Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig sen auf >3 bis ≤ 5 × ULN kommt, sollten auf Anzeichen für toxische Wirkungen über- Patienten, die die Behandlung mit Esbriet an störende Arzneimittel abgesetzt, andere Ur- 14 Tagen in Folge oder länger versäumen, sollten die Therapie mit der anfänglichen einnehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
2-wöchigen Titrationsphase bis zur empfoh- Esbriet reduziert oder die Therapie unter- Leberfunktionsstörung oder terminaler Le- brochen werden. Sobald die Leberfunktions- berinsuffizienz nicht untersucht und darf bei niger als 14 Tagen in Folge kann die Ein- Esbriet wieder schrittweise auf die empfoh- lene Tagesdosis gesteigert werden, soweit gesdosis ohne Titration fortgesetzt werden.
4.4 und 5.2). Es wird empfohlen, während der Gastrointestinale Ereignisse: Patienten, die oder Hyperbilirubinämie, sollte Esbriet ab- die Therapie wegen gastrointestinaler Ne- gesetzt und kein erneuter Therapieversuch mit Esbriet bei dem Patienten durchgeführt Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Falls die Symptome persistieren, kann die Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisan- >5 × ULN sollte Esbriet abgesetzt und kein (267 mg – 534 mg) 2 – 3 mal täglich zusam- Esbriet darf bei Patienten mit schwerer Nie- 013169-E656 – Esbriet 267 mg Hartkapseln – n ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunk- (z. B. Omeprazol) kann die gleichzeitige An- tionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) war die wendung theoretisch zu einer Verringerung Exposition gegenüber Esbriet um 60 % er- der Plasmaspiegel von Pirfenidon führen.
Pirfenidon wird überwiegend durch CYP1A2 höht. Deshalb sollte Esbriet bei Patienten mit Die gleichzeitige Verabreichung von Arznei- bestehender leichter bis mittelschwerer Le- In-vitro-Stoffwechselstudien mit Lebermikro- mitteln, die als potente Induktoren sowohl erhöhten Esbriet-Exposition mit Vorsicht an- Pirfenidon beteiligt sind (z. B. Rifampicin), 2C19, 2D6 und 2E1 jeweils weniger als 13 % engmaschig auf Anzeichen für toxische Wir- Pirfenidon-Plasmaspiegel führen. Diese Arz- neimittel sollten, soweit möglich, vermieden Patienten mit schwerer Leberfunktionsstö- rung nicht untersucht, weshalb das Arznei-mittel bei dieser Patientengruppe nicht an- In einer Phase-1-Studie führte die gleich- zeitige Verabreichung von Esbriet und Flu- voxamin (ein starker CYP1A2-Inhibitor, der Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seineMetabolite plazentagängig und können im Während der Behandlung mit Esbriet sollte der Aufenthalt im direkten Sonnenlicht (und zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Nach hohen Dosen (≥ 1000 mg/kg/Tag) kam Minimum beschränkt werden. Die Patienten es bei Ratten zu verlängerter Tragzeit und Esbriet ist kontraindiziert bei Patienten, die sollten angewiesen werden, täglich ein Son- verminderter Lebensfähigkeit der Föten.
nenschutzmittel zu verwenden, vor Sonnen- Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung Abschnitt 4.3). Aufgrund der verringerten Clearance von Pirfenidon sollte Fluvoxamin andere photosensibilisierende Arzneimittel vor Beginn der Therapie mit Esbriet abge- zu meiden. Außerdem sollten die Patienten setzt und während der Therapie mit Esbriet dazu angehalten werden, ihren Arzt zu infor- vermieden werden. Andere Arzneimittel, die bilitätsreaktion oder Hautausschläge auftre- seine Metabolite in die Muttermilch über- ten. Schwere Photosensibilitätsreaktionen gehen. Die zur Verfügung stehenden phar- wechsel von Pirfenidon beteiligt sind (z. B.
Photosensibilitätsreaktionen oder Hautaus- dass Pirfenidon und/oder seine Metabolite in die Milch übergehen und dort akkumulie- ren können (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen Besondere Vorsicht ist auch geboten, wenn CYP1A2-Inhibitoren zusammen mit poten-ten Inhibitoren eines oder mehrerer weiterer troffen werden, ob das Stillen zu unterbre- Bei Patienten unter Esbriet wurden Schwin- Pirfenidon beteiligt sind, wie etwa CYP2C9 chen ist oder ob die Behandlung mit Esbriet delanfälle beobachtet. Deshalb sollten die (z. B. Amiodaron, Fluconazol), 2C19 (z. B.
zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Patienten wissen, wie sie auf dieses Arznei- Chloramphenicol) und 2D6 (z. B. Fluoxetin, Nutzen des Stillens für das Kind als auch der mittel reagieren, bevor sie Tätigkeiten aus- Nutzen der Therapie mit Esbriet für die Frau üben, die geistige Wachheit oder Koordina- tionsfähigkeit erfordern (siehe Abschnitt 4.7).
Esbriet sollte mit Vorsicht angewendet wer- den bei Patienten, die mit anderen mittel- Patienten, bei denen Schwindel auftrat, nur In präklinischen Studien wurden keine uner- ein einziges Ereignis, und die meisten Ereig- (z. B. Ciprofloxacin, Amiodaron, Propafenon) wünschten Wirkungen auf die Fertilität be- von 22 Tagen ab. Falls der Schwindel sich nicht bessert oder schlimmer wird, kann eine In einer Phase-1-Interaktionsstudie wurde untersucht. Die Exposition gegenüber Pirfe- kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Bei Patienten unter Esbriet wurde Müdigkeit beobachtet. Deshalb sollten die Patienten durchgeführt. Esbriet kann jedoch Schwin- wissen, wie sie auf dieses Arzneimittel re- agieren, bevor sie Tätigkeiten ausüben, die Arzneimitteln steigern und die Exposition geistige Wachheit oder Koordinationsfähig- gegenüber diesen Arzneimitteln verringern.
keit erfordern (siehe Abschnitt 4.7).
CYP1A2-Induktoren einschließlich des Rau- Die Sicherheit von Esbriet wurde in klini- Bei Patienten unter Esbriet wurde Gewichts- verlust beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Die am häufigsten angegebenen (≥ 10 %) und den Patienten gegebenenfalls zu einer höheren Kalorienaufnahme anhalten, falls der Gewichtsverlust als klinisch relevant ein- und während der Behandlung mit Pirfenidon waren Übelkeit (32,8 % gegenüber 13,3 % unter Placebo), Hautauschlag (28,7 % bzw.
013169-E656 – Esbriet 267 mg Hartkapseln – n ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS dungszellen als Reaktion auf verschiedene Durchfall (21,7 % bzw. 13,5 %), Dyspepsie (16,8 % bzw. 5,5 %) und Photosensibilitäts- Pirfenidon dämpft die Fibroblastenprolifera- tion, die Produktion von fibroseassoziierten Esbriet in einer Dosis von 2403 mg/Tag und lulärer Matrix als Reaktion auf Zytokin- bei den mit Placebo behandelten Patienten (TGF-β) und den Plättchenwachstumsfaktor Tabelle 1 zeigt die unerwünschten Reaktio- nen, die in zwei zulassungsentscheidendenPhase-3-Studien mit einer Häufigkeit von ≥2 % bei 345 Patienten berichtet wurden, Die klinische Wirksamkeit von Esbriet wurde in drei multizentrischen, randomisierten, 2403 mg/Tag erhielten. Die unerwünschten doppelblinden, placebokontrollierten Pha- se-3-Studien bei Patienten mit IPF unter- aufgelistet, und innerhalb jeder Häufigkeits- sucht. Zwei der Phase-3-Studien (PIPF-004 gruppe [Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und PIPF-006) waren international, und die dritte (SP3) wurde in Japan durchgeführt.
In den Studien PIPF-004 und PIPF-006 wur- Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrun- de die Behandlung mit Esbriet 2403 mg/Tag mit Placebo verglichen. Die Studien waren nahezu identisch im Design, abgesehen von einer 12-tägigen Dosiseskalationszeit mehr- von sechs 267-mg-Kapseln dreimal täglich Behandlung dreimal täglich über mindes- verabreicht. Die unerwünschten Reaktionen tens 72 Wochen. Der primäre Endpunkt war waren leicht, vorübergehend und entspra- forcierten Vitalkapazität (FVC) in Prozent Bei Verdacht auf Überdosierung sollten un- terstützende medizinische Maßnahmen ein- geleitet, die Vitalzeichen überwacht und der klinische Zustand des Patienten sorgfältig 72-wöchiger Behandlung bei den Patienten unter Esbriet (n=174) signifikant geringer (n=174; p=0,001, Rang-ANCOVA). Auchnach 24 Wochen (p=0,014), 36 Wochen 60 Wochen (p<0,001) verringerte die Be- handlung mit Esbriet signifikant die Abnah-me der FVC in Prozent des Sollwertes ver- von ≥ 10 % (ein Schwellenwert für ein erhöh- noch nicht vollständig aufgeklärt. Die vorlie- tes Mortalitätsrisiko bei IPF) wurde nach dass Pirfenidon sowohl antifibrotische als auch antiinflammatorische Eigenschaften in verschiedenen In-vitro-Systemen und Tier- und transplantationsinduzierte Fibrose) ent- den Patienten unter Placebo in der Verän- IPF ist eine chronische fibrotische und ent- zündliche Lungenerkrankung unter dem Ein- wert bestand (vorgegebene Analyse mittels fluss der Synthese und Freisetzung proin- flammatorischer Zytokine, darunter Tumor- Analyse nur 37 % der mit Esbriet behandel- nekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Interleu- kin-1-beta (IL-1β). Es wurde gezeigt, dass schwerden, Gastritis, Ob-stipation, Flatulenz Tabelle 2. Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Soll- wertes nach 72 Wochen in der Studie PIPF-004 ALT-Anstieg, AST-Anstieg,Gammaglutamyltransfera- Abnahme von ≥ 10 %, Tod oder Lungentransplantation 013169-E656 – Esbriet 267 mg Hartkapseln – n ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS In der Studie PIPF-006 verringerte die Be- Tabelle 3. Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Soll- handlung mit Esbriet (n=171) verglichen mit wertes nach 72 Wochen in der Studie PIPF-006 Placebo (n=173) nach 72 Wochen nicht dieAbnahme der FVC in Prozent des Sollwertes (p=0,501). Die Behandlung mit Esbriet ver- ringerte jedoch nach 24 Wochen (p<0,001), Abnahme von ≥ 10 %, Tod oder Lungentransplantation des Sollwertes verglichen mit dem Aus-gangswert. Nach 72 Wochen wurde bei 23 % der Patienten unter Esbriet und bei27 % unter Placebo eine Abnahme der FVCvon ≥ 10 % beobachtet (Tabelle 3).
klinischen Studien beobachteten Konzentra- rung und terminaler Leberinsuffizienz kontra- tionen (1 bis 100 μg/ml) bei 50 – 58 %. Das indiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
orale mittlere apparente Verteilungsvolumen 72 Wochen war in dieser Studie signifikant im Steady State beträgt etwa 70 l, was darauf geringer als unter Placebo (p<0,001, Rang- Es wurden keine klinisch relevanten Unter- hindeutet, dass die Verteilung von Pirfenidon schiede in der Pharmakokinetik von Pirfeni- zeigten nur 33 % der mit Esbriet behandel- mittelschwerer Niereninsuffizienz und Pro- In-vitro-Stoffwechselstudien mit Lebermikro- achtet. Der Wirkstoff wird überwiegend zu In einer gepoolten Überlebensanalyse für 5-Carboxy-Pirfenidon verstoffwechselt, und die Studien PIPF-004 und PIPF-006 lag die die Pharmakokinetik dieses Metaboliten ist Mortalitätsrate in der Gruppe mit Esbriet bei Patienten mit mittelschwerer bis schwe- 2C19, 2D6 und 2E1 jeweils weniger als 13 % rer Nierenfunktionsstörung verändert. Die zu beitragen. In In-vitro- und In-vivo-Studien wurde bislang keine Aktivität des Hauptme- taboliten (5-Carboxy-Pirfenidon) festgestellt, misch unbedeutend, weil die terminale Eli- Die dritte Studie (SP3) bei Patienten in Japan selbst in beträchtlich höheren Konzentratio- minationshalbwertszeit bei diesen Patienten nur 1 – 2 Stunden beträgt. Bei Patienten mit wichtsnormalisierter Basis vergleichbar mit einer Aktivität von Pirfenidon selbst verbun- leichter bis mittelschwerer Nierenfunktions- störung, die mit Pirfenidon behandelt wer- den, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Behandlung mit Pirfenidon reduzierte signi- Die orale Clearance von Pirfenidon scheint tienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung fikant die mittlere Abnahme der Vitalkapazität schwach sättigbar zu sein. In einer Dosisfin- (Creatinin-Clearance <30 ml/min) oder dia- lysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz verglichen mit Placebo (– 0,09±0,02 l versus sunden älteren Erwachsenen, die Dosen im kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
Bereich von 267 mg bis 1335 mg dreimaltäglich erhielten, nahm die mittlere Clea- Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat dreimal täglich um ca. 25 % ab. Nach einer oder Patienten mit Niereninsuffizienz und Esbriet von der Verpflichtung zur Vorlage Einzeldosisgabe von Pirfenidon an gesunde einer Studie bei Patienten mit IPF zeigten von Ergebnissen zu Studien in allen pädia- ältere Erwachsene betrug die mittlere appa- keine klinisch relevante Wirkung des Alters, trischen Gruppierungen bei IPF freigestellt.
rente terminale Eliminationshalbwertszeit et- des Geschlechts oder der Körpergröße auf Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
abreichten Dosis von Pirfenidon werdeninnerhalb von 24 Stunden nach der Gabe Basierend auf den konventionellen Studien zum größten Teil in Form des Metaboliten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei 5-Carboxy-Pirfenidon (>95 % der wieder- wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum mit Nahrung führt im Vergleich zum Nüch- kanzerogenen Potenzial lassen die präklini- schen Daten keine besonderen Gefahren für In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe (50 – 66 Jahre) im satten Zustand verlang- Die Pharmakokinetik von Pirfenidon und des häufig mit einer zentrilobulären Hypertrophie samte sich die Resorptionsgeschwindigkeit der Leber einherging. Diese Veränderungen von Pirfenidon, während die AUC im satten tienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstö- Zustand etwa 80 – 85 % der im Nüchternzu- versibel. In Karzinogenitätsstudien an Ratten verglichen. Die Ergebnisse zeigten bei Pa- von Lebertumoren beobachtet. Diese Leber- von Nebenwirkungen (Übelkeit und Schwin- tienten mit mittelschwerer Leberfunktions- befunde sind vereinbar mit einer Induktion del) als in der nüchternen Gruppe beobach- störung nach einer Einzeldosis von 801 mg tet. Deshalb wird empfohlen, Esbriet zusam- Pirfenidon (3× 267-mg-Kapsel) eine mittlere Esbriet nicht beobachtet wurde. Diese Be- 60 %. Pirfenidon sollte bei Patienten mit funde werden als nicht relevant für Men- leichter bis mittelschwerer Leberfunktions- Die Bioverfügbarkeit von Pirfenidon bei Men- Eine statistisch signifikante Zunahme von Uterustumoren wurde bei weiblichen Ratten einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Tag, verabreicht wurde. Die Ergebnisse me- mittlere Gesamtbindungsrate lag bei den in Esbriet ist bei schwerer Leberfunktionsstö- chanistischer Studien zeigen, dass das Auf- 013169-E656 – Esbriet 267 mg Hartkapseln – n ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS treten von Uterustumoren wahrscheinlich mit einem chronischen dopaminvermittelten Un- gleichgewicht von Geschlechtshormonenzusammenhängt, bei dem ein speziesspe- zifischer endokriner Mechanismus, der Men- Reproduktionstoxikologische Studien erga- ben keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder die bei Ratten, und es gab keine Hinweise aufeine Teratogenität bei Ratten (1000 mg/kg/ Tag) oder Kaninchen (300 mg/kg/Tag). Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Meta- bolite plazentagängig und können im Frucht- terstreifen mit 21 Kapseln, abgepackt zu- (≥ 450 mg/kg/Tag) zeigten Ratten einen ver- längerten Östruszyklus und eine hohe Inzi- enthält insgesamt 63 Kapseln pro Packung.
denz unregelmäßiger Zyklen. Nach hohenDosen (≥ 1000 mg/kg/Tag) kam es bei Rat- ten zu verlängerter Tragzeit und verminderter Lebensfähigkeit der Föten. Studien bei lak- und/oder seine Metabolite in die Milch über- gehen und dort akkumulieren können.
handlung4× 1-Wochen-Behandlungspackungen mit Pirfenidon zeigte in einer Standardtestbatte- rie keine Anzeichen für eine mutagene oder streifen zu je 63 Kapseln; enthält insgesamt genotoxische Aktivität und war bei Prüfung unter UV-Exposition nicht mutagen. In einemPhotoklastogenitätstest sichertem Verschluss; enthält 270 Kapseln.
Prüfung unter UV-Exposition positiv.
ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Verabreichung von Pirfenidon unter Exposi-tion gegenüber UVA/UVB-Licht eine Photo- wurde durch Auftragen eines Sonnen-schutzmittels auf ein Minimum reduziert.
Pirfenidon stellt kein potenzielles Risiko für Mikrokristalline CelluloseCroscarmellose-Natrium Gelbes Eisenoxid (E 172)Titandioxid (E 171) http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
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Source: http://www.intermune.no/pdf/013169-Esbriet267mgHartkapseln.pdf