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Interactions entre alcool
et médicaments
Compte tenu du nombre important de personnes consommant de l’alcool defaçon chronique ou aiguë et de personnes consommant des médicaments, lafréquence des consommations associées ne peut qu’être importante. Or cesdeux types de produits peuvent interagir avec des conséquences parfois dom-mageables.
Les mécanismes des interactions éthanol-médicament peuvent être d’originepharmacodynamique ou pharmacocinétique. L’interaction pharmacocinéti-que entraîne une modification des concentrations du médicament ou de l’unde ses métabolites dans le sang. L’interaction est pharmacodynamiquelorsqu’elle modifie l’effet d’un produit sans altérer sa pharmacocinétique,c’est-à-dire sans agir sur ses concentrations, en particulier au niveau desrécepteurs.
Interactions pharmacodynamiques
Tout effet pharmacologique suppose l’existence d’un récepteur sur lequel sefixe le produit actif. Cependant, un même effet pharmacologique peut êtreobtenu par la stimulation de récepteurs différents, et un produit peut agir surplusieurs récepteurs, entraînant ainsi des effets très différents, recherchés ounon : on parle alors d’effets latéraux ou d’effets indésirables. Du point de vuede la terminologie des mécanismes et des degrés d’interaction, on parlerad’interaction additive lorsque les effets des deux produits s’ajoutent sanspotentialisation, d’une synergie s’il y a potentialisation, et enfin d’un antago-nisme si l’effet résultant est inférieur à la somme des effets séparés.
Étude expérimentale des interactions pharmacodynamiques
Les interactions pharmacologiques entre l’éthanol et les médicaments sontétudiées au cours de protocoles menés chez des volontaires sains auxquels onadministre le médicament à étudier seul, ou avec de l’éthanol, et qui effec-tuent un certain nombre de tests explorant la psychomotricité, la vigilance, Alcool − Effets sur la santé
l’efficience intellectuelle et l’aptitude à conduire. Les résultats sont comparés àceux obtenus hors de l’absorption de médicament et d’éthanol. Simultané-ment, on fait des prélèvements de sang afin de mesurer les concentrationsplasmatiques des deux produits (médicament et éthanol). Des courbes repré-sentatives de l’« effet » en fonction de la concentration plasmatique sontensuite tracées, l’étude du « déplacement » de la courbe permettant de carac-tériser l’interaction.
Potentialisation des effets sédatifs
Du point de vue pharmacologique, l’éthanol est un dépresseur du systèmenerveux central qui induit somnolence et sédation ; à forte dose, il peut mêmeentraîner le coma. Cette dépression centrale est précédée par une phased’euphorie et d’excitation psychomotrice, définissant l’ébriété. D’autres médi-caments exercent également un effet dépresseur sur le système nerveux cen-tral, que cet effet soit recherché ou indésirable.
L’éthanol et certains médicaments tranquillisants ou sédatifs comme les ben-zodiazépines et les barbituriques agissent au niveau du système nerveux centralpar l’intermédiaire d’un même neuromédiateur, l’acide gamma-amino-butyrique (GABA) (Eckardt et coll., 1998). Le GABA agit sur un récepteurcomplexe, composé de quatre sous-unités, et commande l’ouverture du « ca-nal chlore », c’est-à-dire l’entrée des ions chlorure dans la cellule cérébrale,créant ainsi une hyperpolarisation membranaire responsable d’une inhibitionsynaptique entraînant la sédation.
L’utilisation concomitante d’éthanol et d’une benzodiazépine ou d’un barbi-turique majore les effets sédatifs des deux produits. À dose élevée, le risque estcelui d’une dépression respiratoire ; à dose modérée, les conséquences sontune diminution de la vigilance, de l’attention et de la concentration, ce quientraîne un accroissement des risques dans le cadre de la conduite automobileet de certaines activités de travail ou de loisir (Linnoila et Mattila, 1973 ;Mattila, 1990 ; Bond et coll., 1992 ; Kunsman et coll., 1992). Les mêmes typesd’effets, et donc le même type de risques, peuvent se retrouver avec tous lesdépresseurs du système nerveux central (sédatifs, anxiolytiques, hypnotiques,antidépresseurs sédatifs, neuroleptiques) (Morselli et coll., 1971 ; Linnoila etcoll., 1979 ; Choisy et coll., 1998 ; Ernouf et coll., 1998).
Certains médicaments ont des effets sédatifs qui ne sont pas recherchés maisqui accompagnent l’effet principal du produit (effets latéraux) : certains anti-histaminiques (utilisés contre les manifestations allergiques), myorelaxants,antalgiques et antidépresseurs. Concernant les antihistaminiques, cet effetn’est significatif, en pratique, que pour les produits de première générationayant une action marquée sur le système nerveux central et une actionatropinique. Les molécules plus récentes (astémizole, cétirizine, terfénadine{)n’ont pas d’effet anticholinergique et franchissent peu la barrière héma- toencéphalique : elles ne potentialisent donc pas l’effet sédatif de l’éthanol Interactions entre alcool et médicaments
(Bateman et coll., 1983). Parmi les antidépresseurs, ce sont surtout les tricy-cliques qui sont concernés : il a été montré qu’après un traitement de deux semaines par amitrirtyline ou doxépine, la prise d’éthanol provoquait uneperturbation importante de la vigilance. En revanche, une dose d’éthanol équivalente ne modifie pas de façon significative la vigilance des personnestraitées par nortriptyline ou clomipramine (Seppala et coll., 1979). La mian-sérine, l’indalpine et la nomifensine n’accentuent pas les effet de l’éthanol surla vigilance (Taeuber, 1977). Comme dans le cas des médicaments dont l’effetprincipal est la sédation, l’absorption avec de l’éthanol d’un de ces médica-ments à effet latéral sédatif a pour conséquence, même à dose modérée, unediminution de la vigilance.
Interactions pharmacocinétiques
La prise d’alcool peut influencer la concentration sanguine des médicamentspar un effet sur l’absorption de la molécule pharmaceutique, ou au niveau deson métabolisme (Lane et coll., 1985 ; Lieber et Abittan, 1999 ; Lieber, 2000).
Modélisation des interactions pharmacocinétiques
Les interactions pharmacocinétiques entre l’éthanol et les médicaments peu-vent être modélisées mathématiquement, qu’il s’agisse des effets aigus del’ingestion d’alcool ou des effets d’une consommation chronique. Les effetsaigus sont étudiés au cours de protocoles consistant en l’administration dumédicament à étudier seul, de l’éthanol seul puis des deux produits. Lesconcentrations sanguines des produits sont mesurées dans les trois situations,et les courbes représentatives de ces concentrations en fonction du temps sontcomparées : un déplacement d’une courbe lors de l’administration de l’associa-tion médicament-éthanol signe une interaction. L’effet de la consommationchronique est quant à lui étudié en comparant les courbes représentatives desconcentrations sanguines, en fonction du temps, d’un médicament administréchez un sujet sain et du même médicament administré chez un consommateurexcessif chronique, en absence de consommation d’éthanol concomitante.
Ces protocoles permettent de vérifier les hypothèses élaborées à partir desmécanismes pharmacocinétiques et de déterminer l’incidence clinique desrésultats obtenus in vitro.
Absorption
L’éthanol est une petite molécule facilement résorbée par la muqueuse diges-tive, 80 % l’étant au niveau intestinal (duodénum et jéjunum). La fonctionpylorique qui commande la vidange gastrique peut donc réguler le taux derésorption de l’éthanol. La plupart des médicaments diminuant la sécrétion Alcool − Effets sur la santé
acide ou la sécrétion de pepsine prolongent le délai de vidange gastrique, maisil existe des exceptions, comme la ranitidine (Palmer et coll., 1991 ; Fraser etcoll., 1992) qui augmente la fréquence de cette vidange sans doute parinfluence sur les mécanismes cholinergiques intrinsèques. Les médicamentsaccélérant la vidange gastrique (par exemple médicaments utilisés dans letraitement du mal des transports, métoclopramide, dompéridone) avancentl’apparition du pic d’éthanolémie (Linnoila et coll., 1979), alors que lesmédicaments retardant l’ouverture du pylore (anticholinergiques comme lesatropiniques et antidépresseurs tricycliques) retardent son apparition (Hall etcoll., 1976).
Les alcools forts (de concentration supérieure à 20 %) entraînent un spasmepylorique qui retarde la vidange gastrique et peuvent ainsi favoriser l’absorp-tion des médicaments au niveau de l’estomac (médicaments acides commel’aspirine, les barbituriques ou certains anti-inflammatoires). En effet, lesmolécules chimiques sont d’autant mieux absorbées au niveau des membranesbiologiques qu’elles sont sous forme non ionisée, or les substances à caractèreacide sont peu ionisées dans les milieux acides, tels que l’estomac (Mattila,1990).
Métabolisme
La prise conjointe de médicaments et d’alcool (en aigu ou en chronique) peut
donner lieu à des interactions au niveau des voies enzymatiques impliquées
dans le métabolisme de l’éthanol : alcool déshydrogénase (ADH), aldéhyde
déshydrogénase (ALDH), cytochrome P4502E1 (CYP2E1), ainsi que de la
production d’acétate.
Premier passage gastrique
L’éthanol est en partie absorbé au niveau gastrique, or la muqueuse gastriquecontient de l’alcool-déshydrogénase (ADH) qui est responsable d’un métabo-lisme de premier passage de l’éthanol (premier métabolisme transformant unefraction de l’éthanol avant qu’il n’atteigne la circulation générale). Certainsmédicaments comme la cimétidine et d’autres molécules de la même classepharmacologique (ranitidine, nizatidine), utilisés dans le traitement des ulcè-res gastriques, sont des inhibiteurs des récepteurs H2 de l’histamine (anti-H2).
In vitro, ils peuvent dans certaines conditions inhiber l’ADH ; on peut s’atten-dre ainsi à une diminution de l’effet de premier passage, avec pour consé-quence une augmentation de l’éthanolémie. Toutefois, les résultats obtenus invivo sont contradictoires (Brown et coll., 1995 ; Levitt, 1993 ; Brown et James,1998). Certains auteurs retrouvent une augmentation des concentrationsplasmatiques de l’éthanol chez les sujets traités par les anti-H2, en comparai-son de sujets non traités. Mais d’autres études ne retrouvent pas cette in-fluence. Plusieurs explications peuvent être proposées à cette discordance :tous les médicaments ayant des propriétés anti-H2 ne semblent pas inhiber l’ADH avec la même intensité ; les anti-H2 retardent la vidange gastrique ; il Interactions entre alcool et médicaments
existe des variations génétiques de l’ADH et certaines isoenzymes pourraientêtre plus sensibles que d’autres à l’inhibition par les médicaments ; la quantité d’éthanol ingérée semble également jouer un rôle : ainsi, on ne retrouve pasd’interaction pour des doses ingérées supérieures à 0,3 g/kg de poids corporel, alors que dans plusieurs études des doses inférieures à 0,15 g/kg entraîneraientune augmentation des éthanolémies (Levitt, 1993).
L’aspirine pourrait avoir une influence sur l’éthanolémie similaire à celle desantagonistes des récepteurs H2 (Roine et coll., 1990). En revanche, l’omépra-zole et le lanzoprazole seraient sans effet (Rizzo et coll., 1996).
Métabolisme hépatique
L’alcool déshydrogénase est, chez les consommateurs occasionnels, la princi-pale enzyme du métabolisme de l’éthanol. Elle est également responsable de lapremière étape de l’oxydation de deux médicaments cardiotoniques : la digi-toxine et la digoxine, extraites de la digitale. Une compétition entre l’éthanolet ces médicaments au niveau de l’ADH a été démontrée in vitro, mais sesrépercussions cliniques ne sont pas établies. Un médicament neuroleptique, lachlorpromazine, inhibe l’ADH et son administration avec de l’éthanol en-traîne des éthanolémies supérieures à celles attendues (Mezey, 1976). L’inte-raction au niveau de l’ADH peut être utilisée pour traiter des intoxications pard’autres alcools que l’éthanol et en particulier par l’éthylène-glycol, utilisécomme antigel, et le méthanol, utilisé comme solvant. Ces deux alcools sontmétabolisés par l’ADH en aldéhydes puis en acides (respectivement l’acideformique et l’acide oxalique) par l’aldéhyde-déshydrogénase. Les deux acidesformés sont toxiques. Le traitement des intoxications par l’éthylène-glycol etle méthanol repose sur le blocage de ce métabolisme par saturation de l’ADH.
Dans cette optique, on peut utiliser l’éthanol qui a pour l’ADH une affinitéplus grande que les deux autres alcools, ou le 4-méthyl-pyrazole (fomepizole),un inhibiteur de l’ADH (Bekka et coll., 2001).
Les cytochromes P450 sont des enzymes contenues dans le réticulum endo-plasmique (microsomes) des hépatocytes. Inductibles, elles voient leur acti-vité augmenter sous l’influence de divers agents ; elles peuvent également êtreinhibées. Le cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme de l’éthanol estde type P4502E1 (CYP2E1). L’influence de l’éthanol sur ce cytochromeapparaît complexe puisque les effets sont différents, et même apparemmentopposés, selon que l’on considère une alcoolisation aiguë ou une alcoolisationchronique. En fait, les effets observés sont la conséquence de deux mécanismesd’action différents. La voie d’oxydation des alcools en acétaldéhyde via leCYP2E1 est secondaire chez les consommateurs occasionnels (la voie princi-pale étant celle de l’ADH), mais devient plus importante chez les consomma-teurs chroniques, le CYP2E1 étant inductible par l’éthanol. Par ailleurs, leCYP2E1 oxyde d’autres substances comme des cétones, des solvants halogé-nés, des produits anesthésiques et des médicaments comme l’isoniazide. Le Alcool − Effets sur la santé
paracétamol (médicament analgésique et antipyrétique très répandu) est éga-lement métabolisé par le CYP2E1, avec la production d’un métabolite hépa-totoxique.
Cette molécule est un bon exemple pour expliquer les effets apparemmentparadoxaux de l’éthanol sur le CYP2E1. Il existe dans chaque organisme unecertaine quantité d’enzyme disponible pour la transformation des composésdont il a la charge. Si le stock enzymatique est employé à la métabolisationd’un produit, il n’est plus disponible pour d’autres produits : il existe unecompétition vis-à-vis de l’enzyme entre les différents produits qu’elle trans-forme et l’enzyme métabolisera préférentiellement un des deux produits audétriment de l’autre. Ainsi, si l’on absorbe simultanément (ou presque), dansun but suicidaire par exemple, une importante quantité d’éthanol et d’unautre produit comme le paracétamol, c’est l’éthanol qui sera métabolisé préfé-rentiellement : la production du métabolite toxique du paracétamol étantinhibée, la toxicité du paracétamol diminuera et l’éthanol jouera dans ce casun rôle « protecteur ». En revanche, l’éthanol induit le CYP2E1 lorsqu’il estconsommé de façon chronique. Si une personne buvant régulièrement desquantités relativement élevées d’éthanol absorbe ponctuellement du paracé-tamol, celui-ci sera plus rapidement métabolisé, avec deux conséquences : unraccourcissement de l’effet antalgique du paracétamol et une production plusrapide du métabolite toxique. En cas d’absorption de grandes quantités deparacétamol, les capacités de neutralisation du métabolite toxique peuventêtre débordées et des hépatites graves peuvent survenir (Girre et coll., 1993 ;Zimmerman et Maddrey, 1995 ; Slattery et coll., 1996). L’induction duCYP2E1 par l’éthanol a d’autres conséquences en médecine ; ainsi, le métabo-lisme accéléré de certains anesthésiques (enflurane et halothane) chez unsujet dont le CYP2E1 est induit nécessite de plus grandes quantités de produitpour obtenir l’anesthésie. Cette induction est mesurable, l’évaluation consis-tant à administrer un produit spécifiquement métabolisé par l’enzyme et àmesurer après un temps donné les proportions respectives du produit et dumétabolite (Girre et coll., 1994).
L’aldéhyde déshydrogénase (ALDH) catalyse la transformation des aldéhydesen acides, par exemple de l’acétaldéhyde en acétate. L’acétaldéhyde est unproduit toxique, qui provoque, lorsqu’il s’accumule, un malaise général avecsensation de chaleur, rougeur du visage, fourmillements, céphalées, asthénie,tachycardie, hypotension artérielle pouvant aller jusqu’au collapsus. Certainsmédicaments peuvent inhiber l’ALDH, le plus connu étant le disulfiram (ouAntabuse®), d’où le nom d’« effet antabuse » donné à la réaction accompa-gnant l’accumulation d’acétaldéhyde. Cet effet a été utilisé chez les consom-mateurs excessifs chroniques comme aide au maintien de l’abstinence.
D’autres médicaments peuvent, quand ils sont absorbés avec de l’alcool,provoquer un effet antabuse : bêta-lactamines (céfamandole, latomoxef, céfo- pérazone) (Drummer et coll., 1980 ; Neu et Prince, 1980 ; Portier et coll., Interactions entre alcool et médicaments
1980), antiamibien (métronidazole) (Ban et coll., 1966), hypoglycémiants(chlorpropamide et tolbutamide) (Leslie et Pike, 1978 ; Jerntorp et coll., L’acétate produit par oxydation de l’aldéhyde, quelle que soit la voie enzyma- tique empruntée, est intégré au cycle de Krebs sous forme d’acétyl-coenzyme-A (acétyl-CoA). Une importante consommation d’éthanol aboutitdonc à une production accrue d’acétyl-CoA. Celui-ci, donneur de radicauxacétylés dans les réactions catalysées par la N-acétyl-transférase, peut être lefacteur limitant de la réaction : dans ce cas, une augmentation de la produc-tion d’acétyl-CoA entraînera une augmentation de l’acétylation. L’isoniazide,utilisé comme antituberculeux, est ainsi plus rapidement acétylé en cas deconsommation excessive d’alcool, et donc moins efficace ; par ailleurs, lemétabolite acétylé (N-acétyl-isoniazide) est à son tour oxydé en un métabolitetoxique. Toutefois, l’incidence de cette interaction est variable suivant l’acti-vité N-acétyl-transférase qui, soumise à un polymorphisme génétique, déter-mine des sujets acétyleurs lents ou rapides ; la concentration en acétyl-CoAne serait ainsi un facteur limitant que chez les sujets acétyleurs rapides (Olsenet Morland, 1978 ; Kopanoff et coll., 1978).
En conclusion, les interactions entre éthanol et médicaments sont complexes
car elles mettent en jeu des mécanismes très divers. Cependant, elles sont
assez bien connues et peuvent donc être prévues et modélisées. Il semble
important que les médecins prescripteurs et le grand public soient avertis des
interactions entre l’alcool et les médicaments, afin que ces effets, mieux
connus, incitent à la plus grande prudence quant à la prescription de médica-
ments chez des consommateurs habituels et quant à la consommation aiguë
d’alcool lors de traitements médicamenteux.
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Source: http://ipubli-inserm.demo.inist.fr/bitstream/handle/10608/168/expcol_2001_alcool_14ch.pdf?sequence=19