Car4-7u

EDITORIAL
Sildenafil en la insuficiencia cardíaca: una indicación con
evidencia creciente pero todavía no concluyente
EL SILDENAFIL EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA entre resistencia vascular pulmonar y sistémica (im- Los determinantes de la capacidad de esfuerzo en los plicando un efecto vasodilatador preferencial a nivel pacientes con insuficiencia cardíaca son numerosos: del lecho pulmonar), mejoría de la función ventricular derecha y atenuación de la disfunción endotelial. El la función diastólica del ventrículo izquierdo, la pre- sión pulmonar, la función ventricular derecha, la ca- volumen minuto se incrementa y la rigidez aórtica pacidad de transporte de oxígeno, la función pulmonar, disminuye. (5) Todo ello se traduce en mejoría de la la masa muscular, la capacidad de vasodilatación perfusión muscular y en incremento de los niveles de periférica. El tono vascular está sometido a la influen- cia de distintos mediadores: mientras que el sistema notan ya a los 60 minutos de la administración. El sildenafil ha demostrado además que reduce en agu- nervioso simpático, el sistema renina-angiotensina y la endotelina generan vasoconstricción y disfunción do la influencia del ergorreflejo sobre la ventilación y endotelial, el óxido nítrico, los péptidos natriuréticos la disminución de la pendiente de la relación VE / y las prostaglandinas renales ejercen el efecto contra- VCO , que expresa entre otras cosas aumento del es- rio. El óxido nítrico, conocido durante mucho tiempo pacio muerto pulmonar, hipoperfusión de los pulmo- como factor de relajación endotelial tiene como segun- nes y ocupación del intersticio pulmonar por líquido proveniente del espacio intravascular ante un aumento do mensajero al GMP cíclico, que a su vez es degrada- do por la fosfodiesterasa 5 en la vasculatura pulmonar.
de la presión capilar pulmonar. (6) Los efectos evi- Se conocen once familias de inhibidores de la fosfo- denciados en agudo se han replicado en tratamiento a diesterasa, con diferentes afinidades por los nucleó- tidos cíclicos AMPc y GMPc. La 5 es altamente espe- En todas las series, los pacientes claramente be- neficiados han sido aquellos con hipertensión En los últimos años ha crecido la información so- pulmonar secundaria. La hipertensión pulmonar y la bre un fenómeno reflejo originado a nivel del múscu- disfunción derecha imponen, como sabemos, peor pro- lo esquelético, a partir del estímulo de ergorreceptores nóstico a los pacientes con falla ventricular izquier- sensibles a la acumulación de productos de degrada- da. (10) Ahora bien, otros vasodilatadores como el ción y estímulo mecánico. El ergorreflejo genera un bosentán y el epoprostenol, por diferentes razones, aumento del tono simpático e incremento de la venti- no han demostrado utilidad en pacientes con insufi- lación en el esfuerzo, con aumento de la sensación de ciencia cardíaca e hipertensión pulmonar secundaria.
Los vasodilatadores son capaces de mejorar mu- chos de los parámetros citados; en términos hemodi-námicos, su uso se asocia con reducción de la precarga y la poscarga de ambos ventrículos, con disminución de las resistencias sistémica y pulmonar. El sildenafil monar se ha considerado tradicionalmente como la es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5. Su acción prueba de esfuerzo preferible en insuficiencia cardía- vasodilatadora fue empleada inicialmente en el trata- ca por su reproducibilidad y su valor pronóstico reco- miento de la disfunción eréctil. A ello se agregó luego nocidos. (13) Frente a ella, la caminata de 6 minutos su uso en los pacientes con hipertensión pulmonar y, emerge como una alternativa más sencilla y económi- en los últimos años, con insuficiencia cardíaca. En este ca, con fuerte relación inversa con la presión pulmonar contexto, algunos trabajos han evaluado la capacidad y directa con la función ventricular derecha. (14) Ya de esta droga para mejorar parámetros de función en el estudio SOLVD la distancia recorrida en 6 mi- cardíaca y endotelial, así como la capacidad de esfuer- nutos demostró ser un fuerte predictor de mortali- zo. (3) Los efectos hemodinámicos del sildenafil son dad. (15) Una revisión sistemática de la bibliografía de una magnitud similar a la del óxido nítrico. (4) confirma su poder discriminativo y su relación con la Los efectos beneficiosos atribuidos al sildenafil determinación de consumo de O máximo, fundamen- incluyen mejoría de las condiciones de carga con caí- talmente cuando la distancia recorrida es menor de da de la presión pulmonar, reducción de la relación 490 metros. (16) En una población con compromiso MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología1 Jefe de la Sección Insuficiencia Cardíaca - Instituto Cardiovascular de Buenos Aires REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGÍA / VOL 78 Nº 4 / JULIO-AGOSTO 2010 grave puede ser entendida como una prueba máxima, dos y compararlos con los de otras publicaciones. En ya que el consumo de O no es diferente del logrado el mismo sentido hubiera operado conocer la preva- en una prueba cardiopulmonar. (17) Si bien puede lencia y la gravedad de la insuficiencia mitral, que plantearse que en una segunda prueba realizada a poco suponemos de significación por la población conside- de la primera podría haber un “efecto de aprendiza- rada. Describir los cambios en la circulación pulmonar je”, no supera el 10% de la distancia recorrida en la y en el monto de insuficiencia mitral junto con las modificaciones en la tensión arterial como expresión En otra revisión sistemática de los resultados ob- de vasodilatación periférica podría contribuir a expli- tenidos en 47 ensayos aleatorizados con diversas dro- car la mejoría significativa en la capacidad funcional gas se observó una mejoría significativa de la camina- en general dentro de los tratados, e incluso a encon- ta, fundamentalmente en los que incluyeron pacien- trar dentro de los tratados razones para diferenciar tes más graves. El incremento de la distancia recorri- respondedores de no respondedores, o diferente capa- da ha variado según la población considerada, la edad, cidad de respuesta. Tal vez, entonces, una continua- la gravedad del cuadro y el agente empleado. La ma- ción de este estudio, con más pacientes y una evalua- yor parte de los estudios con las drogas citadas no evi- ción más exhaustiva sirva para profundizar, por parte denciaron mejoría de la capacidad funcional, pero 5 de los autores, la huella que ya han trazado. En el de los 7 que mostraron mejoría sintomática también mismo sentido podría operar una determinación de evidenciaron mejoría de la caminata. (19) Algún estu- BNP o de NT proBNP como expresión de estrés dio ha demostrado que un ajuste sustancial del trata- parietal antes y después de la intervención.
miento habitual puede mejorar notablemente la ca- Es claro que la evidencia de este estudio y de otros pacidad de esfuerzo, con incremento global de 80 me- que ya hemos comentado no alcanzan aún para hacer tros en la distancia recorrida al cabo de 2 semanas de del sildenafil o similares una indicación clara en el con- tratamiento óptimo. (20) Cuando nos referimos texto de la insuficiencia cardíaca crónica. Otras inter- específicamente al sildenafil, evaluado su efecto so- venciones demostraron anteriormente mejorar la capa- cidad funcional, pero ser al mismo tiempo amenazantes cado un aumento de 1,8 ml/kg/min y 29 metros, res- para el pronóstico vital. (23, 24) ¿Se sostendrán los efec- tos de la intervención en el tiempo? ¿Representa algún riesgo a largo plazo inhibir la degradación del GMPc,como lo es en el caso del AMPc? En caso de demostrarse finalmente seguridad suficiente, ¿será una indicación El estudio de Curotto Grasiosi y colaboradores (22) universal o útil en algunos subgrupos? La puerta está explora la capacidad del sildenafil respecto de placebo abierta para que los autores de este estudio y de otros para mejorar en forma aguda la capacidad de esfuer- sobre el tema continúen investigando.
zo. La suya es una población claramente enferma: dostercios de los pacientes se encuentran en CF III (dato corroborado por la baja distancia recorrida en la ca-minata basal, inferior en promedio a los 240 metros en ambas ramas) y la fracción de eyección media es 1. Movsesian M, Stehlik J, Vandeput F, Bristow MR. Phosphodies-
del 26,5%. Es de resaltar la alta tasa de utilización de terase inhibition in heart failure. Heart Fail Rev 2009;14:255-63.
antagonistas neurohormonales. Al igual que en otros 2. Scott AC, Francis DP, Davies LC, Ponikowski P, Coats AJ, Piepoli
estudios ya citados, se emplea una dosis de sildenafil MF. Contribution of skeletal muscle ‘ergoreceptors’ in the human de 50 mg. A diferencia de otros que hicieron medicio- leg to respiratory control in chronic heart failure. J Physiol 2000; nes hemodinámicas o prueba cardiopulmonar, se usa 529:863-70.
3. Lewis GD, Lachmann J, Camuso J, Lepore JJ, Shin J, Martinovic
la prueba de la caminata de 6 minutos para determi- ME, et al. Sildenafil improves exercise hemodynamics and oxygen nar la capacidad funcional antes y después de la in- uptake in patients with systolic heart failure. Circulation 2007;115: tervención. Los resultados son notables: un incremen- to inferior al 5% de la distancia recorrida en la rama 4. Michelakis E, Tymchak W, Lien D, Webster L, Hashimoto K, Archer
placebo, más del 40% en la rama con sildenafil. Los S. Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator resultados de este ensayo, realizado en nuestro me- in patients with pulmonary arterial hypertension: comparison withinhaled nitric oxide. Circulation 2002;105:2398-403.
dio, confirman entonces la evidencia de ensayos pre- 5. Hirata K, Adji A, Vlachopoulos C, O’Rourke MF. Effect of sildenafil
vios. El monto de mejoría en la capacidad de esfuerzo on cardiac performance in patients with heart failure. Am J Cardiol impresiona superior al de otros estudios, tal vez por tratarse de pacientes más graves y por lo tanto con 6. Guazzi M, Casali M, Berti F, Rossoni G, Colonna VD, Guazzi MD.
Endothelium-mediated modulation of ergoreflex and improvement Podemos sí extrañar algunas determinaciones que in exercise ventilation by acute sildenafil in heart failure patients.
hubieran podido arrojar más luz sobre los resultados.
Clin Pharmacol Ther 2008;83:336-41.
7. Behling A, Rohde LE, Colombo FC, Goldraich LA, Stein R, Clausell
La evaluación de la función ventricular derecha y de N. Effects of 5’-phosphodiesterase four-week long inhibition with las presiones pulmonares hubiera permitido comple- sildenafil in patients with chronic heart failure: a double-blind, tar la caracterización clínica de los pacientes inclui- placebo-controlled clinical trial. J Card Fail 2008;14:189-97.
8. Guazzi M, Samaja M, Arena R, Vicenzi M, Guazzi MD. Long-term
17. Jehn M, Halle M, Schuster T, Hanssen H, Weis M, Koehler F, et
use of sildenafil in the therapeutic management of heart failure. J al. The 6-min walk test in heart failure: is it a max or sub-maximum exercise test? Eur J Appl Physiol 2009;107:317-23.
9. Blum A. Treating heart failure with sildenafil. Congest Heart Fail
18. Wu G, Sanderson B, Bittner V. The 6-minute walk test: how
important is the learning effect? Am Heart J 2003;146:129-33.
10. Ghio S, Gavazzi A, Campana C, Inserra C, Klersy C, Sebastiani
19. Olsson LG, Swedberg K, Clark AL, Witte KK, Cleland JG. Six
R, et al. Independent and additive prognostic value of right ventricular minute corridor walk test as an outcome measure for the assessment systolic function and pulmonary artery pressure in patients with of treatment in randomized, blinded intervention trials of chronic chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;37:183-8.
heart failure: a systematic review. Eur Heart J 2005;26:778-93.
11. Gottlieb SS. The impact of finally publishing a negative study: new
20. Passantino A, Lagioia R, Mastropasqua F, Scrutinio D. Short-
conclusions about endothelin antagonists. J Card Fail 2005;11: 21-2.
term change in distance walked in 6 min is an indicator of outcome 12. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, Gheorghiade M, Uretsky
in patients with chronic heart failure in clinical practice. J Am Coll BF, McNulty SE, et al. A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure: The Flolan International 21. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM, Pappagianopoulos
Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997;134:44-54.
PP, Hung J, et al. Sildenafil improves exercise capacity and quality of 13. Ingle L. Prognostic value and diagnostic potential of cardiopul-
life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary monary exercise testing in patients with chronic heart failure. Eur J hypertension. Circulation 2007;116:1555-62.
22. Curotto Grasiosi JL, Paragano AJ, Machado RA, Cordero DJ,
14. Rostagno C, Galanti G, Comeglio M, Boddi V, Olivo G, Gastone Neri
Degregorio JA, Pelliza M y col. El sildenafil mejora la capacidad de Serneri G. Comparison of different methods of functional evaluation in ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Rev Argent patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2000;2:273-80.
15. Bittner V, Weiner DH, Yusuf S, Rogers WJ, McIntyre KM,
23. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, Ivanhoe RJ, DiBianco R,
Bangdiwala SI, et al. Prediction of mortality and morbidity with a 6- Zeldis SM, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic minute walk test in patients with left ventricular dysfunction. SOLVD heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med Investigators. JAMA 1993;270:1702-7.
16. Pollentier B, Irons SL, Benedetto CM, Dibenedetto AM, Loton D,
24. Lubsen J, Just H, Hjalmarsson AC, La Framboise D, Remme WJ,
Seyler RD, et al. Examination of the six minute walk test to determi- Heinrich-Nols J, et al. Effect of pimobendan on exercise capacity in ne functional capacity in people with chronic heart failure: a sys- patients with heart failure: main results from the Pimobendan in tematic review. Cardiopulm Phys Ther J 2010;21:13-21.
Congestive Heart Failure (PICO) trial. Heart 1996;76:223-31.

Source: http://www.scielo.org.ar/pdf/rac/v78n4/v78n4a01.pdf