RÉsumÉ des charactÉristiques du produit

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ZOFRAN 4 mg filmomhulde tabletten
ZOFRAN 8 mg filmomhulde tabletten
ZOFRAN-ZYDIS 4 mg lyofilisaat voor oraal gebruik
ZOFRAN-ZYDIS 8 mg lyofilisaat voor oraal gebruik
ZOFRAN 4 mg/5 ml siroop
ZOFRAN 4 mg oplossing voor injectie
ZOFRAN 8 mg oplossing voor injectie
ZOFRAN 16 mg zetpil
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

- Filmomhulde tabletten bevatten 4 mg of 8 mg ondansetron onder vorm van ondansetron
- Lyofilisaat voor oraal gebruik bevat 4 mg of 8 mg ondansetron. - Siroop bevat 4 mg ondansetron per 5 ml onder vorm van ondansetron hydrochloride dihydraat. - Oplossing voor injectie in ampul bevat 4 of 8 mg ondansetron onder vorm van ondansetron - Zetpillen bevatten 16 mg ondansetron.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

- Zofran filmomhulde tabletten van 4 mg : gele, ovaalvormige, filmomhulde tabletten.
- Zofran filmomhulde tabletten van 8 mg : gele, ovaalvormige, deelbare, filmomhulde tabletten.
- Zofran-Zydis lyofilisaat voor oraal gebruik van 4 mg, witte, ronde, planoconvexe smelttabletten.
- Zofran-Zydis lyofilisaat voor oraal gebruik van 8 mg, witte, ronde, planoconvexe smelttabletten.
- Zofran siroop van 4 mg/5 ml : suikervrije siroop met aardbeien-aroma.
- Zofran oplossing voor injectie van 4 mg : oplossing voor injectie in ampul van 2 ml.
- Zofran oplossing voor injectie van 8 mg : oplossing voor injectie in ampul van 4 ml.
- Zofran zetpillen van 16 mg, witte, torpedovormige zetpillen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties

VOLWASSENEN

Tabletten, lyofilisaat voor oraal gebruik, siroop, oplossing voor injectie en zetpillen :

Preventie en behandeling van nausea en braken
- veroorzaakt door cytotoxische chemotherapie;
- veroorzaakt door radiotherapie met een toegediende dosis gelijk aan of hoger dan 1,5 Gy per
behandeling op een oppervlakte waarvan minstens een deel gelegen is in het gebied tussen de wervels D11 en L3; - veroorzaakt door radiotherapie met een eenmalig toegediende dosis gelijk aan of hoger dan 8 Gy.
Tabletten, lyofilisaat voor oraal gebruik, siroop en oplossing voor injectie:
Preventie en behandeling van nausea en braken na een operatieve ingreep gedurende de 24 uur die
volgen op de inductie van de algemene anesthesie bij risicopatiënten met een verlaagde emetogene
drempel.
KINDEREN

Zofran is aangewezen bij de behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie
(CINV) bij kinderen
≥ 6 maanden en bij de preventie en de behandeling van postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij kinderen ≥ 1 maand.
4.2
Dosering en wijze van toediening

Ondansetron is beschikbaar voor oraal, parenteraal en rectaal gebruik, voor flexibele wijze van
toediening en dosering.
4.2.1 Nausea en braken veroorzaakt door chemotherapie en radiotherapie (CINV)
Het emetogeen vermogen van een cytotoxische chemotherapie en van radiotherapie is afhankelijk van
de dosis, van de gebruikte combinatie van cytostatica en van de individuele gevoeligheid van elke
patiënt.
VOLWASSENEN
Sterk emetogene chemotherapie:
Vóór de chemotherapie:
- hetzij 1 à 2 uur vóór de chemotherapie: 1 zetpil aan 16 mg; - hetzij onmiddellijk vóór de chemotherapie: 8 mg via trage intraveneuze injectie of De behandeling moet 24 uur na de chemotherapie langs orale weg voortgezet worden: 8 mg per os (tablet, lyofilisaat voor oraal gebruik of siroop) om de 12 uur, of langs rectale weg voortgezet worden: 1 zetpil aan 16 mg om de 24 uur. De behandelingsduur bedraagt doorgaans 3 - 5 dagen na het einde van de chemokuur.
Minder emetogene chemotherapie
Vóór de chemotherapie:
- hetzij 8 mg via trage intraveneuze injectie of intramusculaire injectie onmiddellijk vóór de - hetzij 8 mg per os (tablet, lyofilisaat voor oraal gebruik of siroop) 1 à 2 uur vóór de - hetzij 1 zetpil aan 16 mg 1 à 2 uur vóór de chemotherapie. Deze eerste toediening moet langs orale weg voortgezet worden: 8 mg om de 12 uur, of moet langs
rectale weg voortgezet worden: 1 zetpil aan 16mg om de 24 uur.
De behandelingsduur bedraagt doorgaans 3 - 5 dagen na het einde van de chemokuur.
Radiotherapie
Vóór de radiotherapie:
- hetzij 8 mg via trage intraveneuze injectie of intramusculaire injectie onmiddellijk vóór de - hetzij 8 mg per os (tablet, lyofilisaat voor oraal gebruik of siroop) 1 à 2 uur vóór de - hetzij 1 zetpil aan 16 mg 1 à 2 uur vóór de radiotherapie. Deze eerste toediening kan eventueel langs orale weg voortgezet worden: 8 mg om de 12 uur, of kan
langs rectale weg voortgezet worden: 1 zetpil aan 16mg om de 24 uur.
De behandelingsduur hangt af van de behandelingsduur van de radiotherapie.
LEEFTIJDSGROEP : KINDEREN ≥ 6 MAANDEN EN ADOLESCENTEN

De toe te passen dosering bij CINV kan berekend worden ofwel op basis van de lichaamsoppervlakte (Body Surface Area - BSA), ofwel op basis van het lichaamsgewicht (zie verder). De berekeningen uitgaande van het lichaamsgewicht geven hogere totale dagdosissen dan de resultaten uitgaande van de lichaamsoppervlakte (zie rubriek 4.4 en 5.1). Er bestaan op het ogenbik geen gegevens uit gecontroleerde klinische studies betreffende het gebruik van Zofran ter voorkoming van langdurige of laattijdige nausea en braken veroorzaakt door chemotherapie bij kinderen. Er bestaan evenmin gegevens uit gecontroleerde klinische studies betreffende het gebruik van Zofran bij nausea en braken veroorzaakt door radiotherapie bij kinderen. Berekening van de dosis op basis van de lichaamsoppervlakte (BSA) : Het wordt aanbevolen Zofran onmiddellijk voor de chemotherapie toe te dienen onder de vorm van een éénmalige intraveneuze dosis van 5 mg/m2. De IV dosis mag in geen geval de 8 mg overschrijden. De toediening per os kan 12 uren later gestart worden en kan voortgezet worden gedurende maximaal 5 dagen (Tabel 1). De totale dagdosis mag nooit de dosis voorbehouden voor volwassenen, te weten 32 mg, overschrijden. Tabel 1 : berekening van de dosissen bij chemotherapie op basis van de lichaamsoppervlakte – kinderen ≥ 6 maanden en adolescenten 2 mg ovv siroop of of tablet alle 12 tablet 12 uren later 4 mg ovv siroop of of tablet alle 12 tablet 12 uren later a. De IV dosis mag in geen geval 8 mg overschrijden. b. De totale dagdosis mag nooit de dosis voorbehouden voor volwassenen (32 mg) overschrijden. Berekening van de dosissen op basis van het lichaamsgewicht : De berekeningen uitgaande van het lichaamsgewicht geven hogere totale dagdosissen dan de resultaten uitgaande van de lichaamsoppervlakte (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het wordt aanbevolen Zofran onmiddellijk voor de chemotherapie toe te dienen onder de vorm van een éénmalige intraveneuze dosis van 0,15 mg/kg. De IV dosis mag in geen geval de 8 mg overschrijden. Twee bijkomende IV dosissen mogen toegediend worden, telkens met 4 uren interval. De totale dagdosis mag nooit de dosis voorbehouden voor volwassenen, te weten 32 mg, overschrijden. De toediening per os kan 12 uren later gestart worden en kan voortgezet worden gedurende maximaal 5 dagen (Tabel 2). Tabel 2 : berekening van de dosissen bij chemotherapie op basis van het lichaamsgewicht - kinderen ≥ 6 maanden en adolescenten Tot 3 dosissen 2 mg ovv siroop van 0,15 mg/kg of tablet alle 12 alle 4 uren Tot 3 dosissen 4 mg ovv siroop van 0,15 mg/kg of tablet alle 12 alle 4 uren a. De IV dosis mag in geen geval 8 mg overschrijden.
b. De totale dagdosis mag nooit de dosis voorbehouden voor volwassenen (32 mg) overschrijden.
De toediening van Zofran zetpillen wordt niet aangeraden bij kinderen.

BEJAARDE PATIËNTEN
De werkzaamheid en tolerantie bij patiënten ouder dan 65 jaar is gelijkaardig aan die bij jongere
patiënten.
Bij toediening aan bejaarde patiënten is dus geen aanpassing van de dosis of van de toedieningsweg
vereist.

4.2.2 Postoperatieve misselijkheid en braken (PONV)
VOLWASSENEN
a) Preventie :
Toedieningswegen: intraveneus, intramusculair of oraal. De behandeling wordt bij voorkeur langs parenterale weg toegediend: 1 trage intraveneuze of 1 intramusculaire injectie van 4 mg op het ogenblik van de anesthesie. Anderzijds kan ook 8 mg per os (tabletten, lyofilisaat voor oraal gebruik of siroop) worden toegediend 1 uur vóór de anesthesie , gevolgd door 2 toedieningen van 8 mg per os om de 8 uur.
b) Behandeling:
Toedieningsweg : parenterale weg: 1 trage intraveneuze of 1 intramusculaire injectie van 4 mg.
LEEFTIJDSGROEP : KINDEREN ≥ 1 MAAND EN ADOLESCENTEN
Inspuitbare vorm
a) Preventie :
Voor de preventie van PONV bij kinderen die een operatieve ingreep onder algemene verdoving ondergaan, zal één enkele dosis ondansetron toegediend worden via trage intraveneuze injectie (minimale duur van de inspuiting : 30 seconden) aan een dosering die ligt tussen 0,1 mg/kg en maximum 4 mg, en dit voor, tijdens of na de inductie van de anesthesie. De anesthesist dient het nut van preventieve toediening te bepalen in functie van de aard van de interventie en eventueel van de gevoeligheid van de patiënt, indien deze gekend is. b) Behandeling :
Voor de behandeling van PONV na chirurgie bij kinderen die een operatieve ingreep onder algemene verdoving hebben ondergaan, zal één enkele dosis ondansetron toegediend worden via trage intraveneuze injectie (minimale duur van de inspuiting : 30 seconden) aan een dosering die ligt tussen 0,1 mg/kg en maximum 4 mg Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende het gebruik van Zofran voor de preventie en behandeling van PONV bij kinderen jonger dan 2 jaar.

Orale vormen

Er werd geen enkele studie uitgevoerd betreffende het gebruik van Zofran per os in de preventie of bij
de behandeling van PONV : het is derhalve aanbevolen om gebruik te maken van de trage
intraveneuze injectie.

BEJAARDE PATIËNTEN
De tot op heden beschikbare gegevens zijn onvoldoende om een dosering aan te bevelen bij deze
patiënten.

4.2.3 Nierinsufficiëntie

Bij toediening van Zofran aan patiënten met nierinsufficiëntie moet de dosis of de toedieningsweg niet
aangepast worden.
4.2.4 Leverinsufficiëntie

De klaring van Zofran is aanzienlijk verminderd en de serumhalfwaardetijd aanzienlijk verlengd bij
patiënten met matig of ernstig leverfalen.
Bij deze patiënten mag de totale dagdosis niet hoger zijn dan 8 mg. Toediening van Zofran zetpillen is
bijgevolg niet aangewezen.
4.2.5 Patiënten met trage sparteïne/debrisoquine metabolisatie
De eliminatiehalfwaardetijd van ondansetron wordt bij deze groep patiënten niet gewijzigd. In geval
van herhaalde toedieningen is er geen stijging van de spiegels ten opzicht van de zogenaamd normale
populatie. De dosis moet dus niet worden aangepast.
4.3
Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zofran-Zydis bevat aspartaam en dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten die aan fenylketonurie lijden. Zofran-Zydis bevat eveneens natriummethylparahydroxybenzoaat en natriumpropylparahydroxybenzoaat (parabenen). Van deze stoffen is geweten dat ze urticaria, reacties van het uitgestelde type, zoals contactdermatitis, maar zelden onmiddellijke reacties met bronchospasme kunnen veroorzaken. De filmomhulde tabletten Zofran bevatten lactose. Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. De siroop Zofran bevat sorbitol. Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. De oplossingen voor injectie Zofran bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ampul. Ze kunnen als nagenoeg natriumvrij beschouwd worden. Er werden overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die een overgevoeligheid hadden vertoond voor andere selectieve 5HT3-receptorantagonisten. De ademhalingsproblemen dienen symptomatisch behandeld te worden. Clinici zullen hierop met
bijzondere nauwlettendheid toezien, omdat het optreden hiervan een voorteken kan zijn van een
overgevoeligheidsreactie.
Zeer zelden, en vooral vóór intraveneuze ondansetron, werden voorbijgaande ECG-wijzigingen
gemeld, waaronder verlengd QT-interval.
Ofschoon het bestaan van een rechtstreeks oorzakelijk verband niet definitief kon worden bevestigd,
werden er gevallen van ileus gerapporteerd bij patiënten die ondansetron toegediend kregen. Patiënten
die tekenen van subacute darmobstructie vertonen na toediening van ondansetron, moeten dus van
nabij gevolgd worden.
Bij patiënten die een operatief ingrijpen ter hoogte van de amandelen ondergaan, kan de preventie van
misselijkheid en braken een verborgen bloeding verdoezelen. Dergelijke patiënten moeten dan ook
aandachtig gevolgd worden vanaf de toediening van ondansetron.

Kinderen :

Kinderen die ondansetron toegediend krijgen in combinatie met hepatotoxische chemotherapeutica
zullen uiterst nauwlettend gevolgd worden teneinde elke verandering in de leverfunctie te vermijden.
CINV
Indien de dosissen berekend worden in mg/kg en bij toediening van 3 dosissen met een interval van 4
uren, zal de totale dagelijkse dosis hoger uitvallen dan wanneer men één enkele dosis van 5 mg/m²
toedient, gevolgd door een orale dosering. De efficiëntie van deze twee therapieschema’s werd niet
vergeleken met mekaar in het kader van een vergelijkende klinische studie. Een vergelijking tussen
verschillende studies met deze twee schema’s wijst echter op een vergelijkbare efficiëntie (zie rubriek
5.1).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen bewijzen dat ondansetron het metabolisme van andere geneesmiddelen, waarmee het gewoonlijk samen wordt toegediend, zou induceren of remmen. Studies hebben de afwezigheid van interacties aangetoond bij gelijktijdige toediening van ondansetron met alcohol, temazepam, furosemide, alfentanyl, tramadol, morfine, lignocaïne, thiopental en propofol. Ondansetron wordt door verschillende leverenzymen van cytochroom P-450 gemetaboliseerd: CYP3A4, CYP2D6 en CYP1A2. Omdat verscheidene leverenzymen in staat zijn om ondansetron te metaboliseren, wordt de enzymremming of verminderde activiteit van een enzym (bijvoorbeeld een gendefect in CYP2D6) normaalgezien gecompenseerd door andere enzymen. Bijgevolg zou dit enkel leiden tot een kleine of zelfs niet-significante wijziging van de totale klaring van ondansetron of dosisaanpassing. Fenytoïne, carbamazepine en rifampicine Bij patiënten die behandeld worden met krachtige CYP3A4-inductoren (zoals fenytoïne, carbamazepine en rifampicine) was de klaring van ondansetron langs orale weg verhoogd en was de bloedconcentratie van ondansetron verminderd. Tramadol De gegevens van kleinschalige studies tonen aan dat ondansetron het analgetisch effect van tramadol zou kunnen verminderen. Het gebruik van Zofran samen met geneesmiddelen die de Q-T-tijd verlengen, kan een toename van de verlenging van dit interval veroorzaken. Het gelijktijdig gebruik van Zofran met geneesmiddelen die cardiotoxiciteit vertonen (bv. anthracyclines) kan het risico op hartritmestoornissen verhogen (zie rubriek 4.4). Zwangerschap en borstvoeding

De veiligheid van het gebruik van ondansetron bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de
ontwikkeling van het embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap of de peri- en postnatale
ontwikkeling.
Experimenteel onderzoek bij dieren laat niet altijd toe de respons bij de mens te voorspellen ; het
gebruik van ondansetron tijdens de zwangerschap is dus niet aan te raden.
Zofran wordt bij zogende dieren in de moedermelk uitgescheiden. Daarom is het aanbevolen de
borstvoeding te onderbreken in geval van toediening van Zofran.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Psychomotorische tests hebben aangetoond dat ondansetron de vaardigheden niet aantast en geen
aanleiding geeft tot sedatie.

4.8
Bijwerkingen

De bijwerkingen staan hieronder vermeld per orgaansysteem en per absolute frequentie.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd : zeer vaak ( ≥1/10), vaak (≥1/100 en <1/10), soms
(≥1/1000 en <1/100), zelden (≥1/10000 en <1/1000) en zeer zelden (<1/10000). De zeer vaak, vaak en
soms voorkomende effecten werden bepaald in klinische studies. De placebo-incidentie werd in
rekening gebracht. De zelden en zeer zelden voorkomende effecten werden bepaald op basis van
gegevens uit postmarketing surveillance.
De frequenties hieronder gelden voor een standaarddosering ondansetron volgens indicatie en vorm.
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden : onmiddellijke, soms ernstige allergische reacties, met name anafylaxis.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak : hoofdpijn.
Soms: convulsies (epileptische), bewegingsstoornissen (waaronder extrapiramidale reacties, zoals
dystonische reacties, oculogyre aanvallen en dyskinesie).(1)
Zelden : vertigo bij snelle intraveneuze toediening.
Oogaandoeningen
Zelden : voorgbijgaande visusstoornissen (troebel zicht), voornamelijk bij intraveneuze toediening.
Zeer zelden: tijdelijke blindheid, vooral bij intraveneuze toediening. (2)
Hartaandoeningen
Soms : aritmie, pijn in de borstkas met of zonder ST-depressie, bradycardie.
Bloedvataandoeningen
Vaak : warmtegevoel en flush.
Soms : hypotensie.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms : hik.
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak : constipatie, plaatselijk brandend gevoel ter hoogte van de anus of het rectum na inbrengen van
een zetpil.
Lever- en galaandoeningen
Soms : asymptomatische leverenzymstijgingen. (3)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak : plaatselijke reacties ter hoogte van de intraveneuze inspuitplaats.
(1) Opgemerkt zonder definitief bewijs van blijvende klinische gevolgen.
(2) De meerderheid van de gerapporteerde gevallen van gezichtsverlies klaarden op binnen de twintig
minuten. Het merendeel van deze patiënten had chemotherapeutica gekregen die cisplatinum bevatten.
Enkele gevallen van voorbijgaand gezichtsverlies werden gerapporteerd als zijnde van corticale
oorsprong.
(3) Deze neveneffecten werden vaak opgemerkt bij patiënten die een chemotherapie op basis van
cisplatinum toegediend kregen.
Kinderen :
Het profiel van de ongewenste bijwerkingen bij kinderen en adolescenten is vergelijkbaar met dat
beschreven bij volwassenen.
4.9
Overdosering

Tijdens klinische studies werden dosissen gaande tot 32 mg per 24 uur, toegediend in een perfusie
over minstens 15 minuten of in continue perfusie, uitstekend verdragen.
De ervaring met overdosering met ondansetron is beperkt. In de meeste gevallen geleken de
symptomen op deze die reeds werden gemeld bij patiënten die de aanbevolen dosissen gebruikten (zie
rubriek 4.8 Bijwerkingen). De gemelde verschijnselen omvatten problemen met het zicht, ernstige
constipatie, hypotensie en malaise van vagale oorsprong met een voorbijgaand 2de graads atrio-
ventriculair blok.
Er bestaat geen specifiek antidotum voor ondansetron. Daarom moet in geval van vermoede
overdosering een gepaste symptomatische en onderhoudsbehandeling toegediend worden.
Toediening van ipecacuana als behandeling voor overdosering met ondansetron is niet aanbevolen
omdat er weinig kans is dat de patiënten zal reageren omwille van het anti-emetisch effect van Zofran.


5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: serotonine (5HT3) antagonist, ATC-code: A04A A01.
Ondansetron is een krachtige en zeer selectieve 5HT3-receptorantagonist.
Zijn precies werkingsmechanisme bij de controle van postoperatieve nausea en braken of deze
veroorzaakt door chemotherapie is niet gekend.
Chemotherapie en radiotherapie kunnen een vrijzetting van 5HT in de dunne darm veroorzaken. Deze
vrijzetting wekt een braakreflex op door activering van de 5HT3-receptoren van de afferente nervus
vagus.
Ondansetron blokkeert het opwekken van deze reflex.
De activering van de nervus vagus kan ook 5HT-secretie veroorzaken ter hoogte van de bodem van het
vierde ventrikel. Dit kan eveneens een oorzaak van braken zijn, via een centraal mechanisme.
Daarom is het effect van ondansetron bij de preventie van nausea en braken, veroorzaakt door
cytostatica en radiotherapie, waarschijnlijk te wijten aan antagonisatie van de 5HT3-receptoren
gelokaliseerd op de perifere neuronen en op de neuronen van het centraal zenuwstelsel.
Psychomotorische tests hebben aangetoond dat ondansetron geen invloed heeft op de activiteit van
personen en geen sedatie veroorzaakt.
Ondansetron wijzigt de serumspiegels van prolactine niet.
Kinderen :

CINV
De efficiëntie van ondansetron op de beheersing van misselijkheid en braken veroorzaakt door antitumorale chemotherapie werd geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij 415 patiënten tussen 1 en 18 jaar oud (S3AB3006). Tijdens de dagen waarop chemotherapie werd toegediend, kregen de patiënten ofwel 5 mg/m² ondanstron in IV toediening + 4 mg ondansetron per os 8 tot 12 uur na de toediening van de IV dosis, ofwel 0,45 mg/kg ondansetron in IV toediening + een placebo per os 8 tot 12 uur na de toediening van de IV dosis. Na de chemotherapie kregen de beide groepen 4 mg ondansetron ovv siroop tweemaal daags gedurende 3 dagen. De volledige beheersing van de periodes van emesis tijdens de moeilijkste chemotherapiedag bedroeg 49% (in de groep ondansetron 5 mg/m² IV + 4 mg per os) versus 41% (in de groep ondansetron 0,45 mg/kg IV + placebo per os). Na de chemotherapie kregen de beide groepen 4 mg ondansetron ovv siroop tweemaal daags gedurende 3 dagen. Een gerandomiseerde, dubbelblinde studie versus placebo bij 438 patiënten tussen 1 en 17 jaar oud (S3AB4003) heeft een volledige beheersing van de periodes van emesis tijdens de moeilijkste chemotherapiedag aangetoond bij : • 73% van de patiënten bij de toediening van ondansetron in IV in een dosering van 5 mg/m² met gelijktijdige toediening van 2 tot 4 mg dexamethasone per os. • 71% van de patiënten bij de toediening van ondansetron in siroopvorm in een dosering van 8 mg + 2 tot 4 mg dexamethasone per os op de dagen van chemotherapie. Na de chemotherapie kregen de beide groepen 4 mg ondansetron in siroopvorm twee maal daags gedurende 2 dagen. De efficiëntie van ondansetron tussen de leeftijd van 6 en 48 maanden werd bij 75 kinderen onderzocht tijdens een open, niet-comparatieve (één enkele arm) studie (S3A40320). Alle kinderen kregen drie dosissen ondansetron van 0,15 mg/kg IV, de eerste toegediend 30 minuten voor het begin van de chemotherapie, en nadien vier en acht uur na de eerste dosis. Een volledige beheersing van de periodes van emesis werd bekomen bij 56% van de patiëntjes. Een andere niet-comparatieve, open studie met één enkele arm (S3A239) werd bij kinderen uitgevoerd om de efficiëntie na te gaan van ondansetron in een initiële IV dosering van 0,15 mg/kg, gevolgd door 2 dosissen van 4 mg ondansetron per os bij kinderen van < 12 jaar oud en van 8 mg bij kinderen van ≥ 12 jaar oud (aantal kinderen: n = 28). Een volledige beheersing van de periodes van emesis werd bekomen bij 42% van de patiënten. PONV De efficiëntie van een éénmalige dosis ondansetron in de preventie van misselijkheid en braken bij postoperatieve patiënten werd onderzocht in een dubbelblinde, gerandomiseerde studie versus placebo bij 670 kinderen tussen 1 maand en 24 maanden oud (post-conceptuele leeftijd ≥ 44 weken, gewicht ≥3 kg). De ingesloten patiëntjes moesten electieve chirurgie ondergaan onder algemene verdoving en vertoonden een pre-anesthesie index ASA ≤ III. Een éénmalige dosis van 0,1 mg/kg ondansetron werd IV toegediend binnen de vijf minuten na inductie van de anesthesie. Het percentage van patiënten die ten minste één episode van braken vertoonden in de evaluatieperiode van 24 u (ITT-populatie) was hoger bij de patiënten die placebo kregen dan diegenen die ondansetron gekregen hadden (28 % vs. 11 %, p < 0,0001). Vier dubbelblinde studies versus placebo werden uitgevoerd bij 1469 mannelijke en vrouwelijke patiënten in de leeftijd van 2 tot 12 jaar, die een algemene anesthesie ondergingen. De patiënten werden gerandomiseerd zodat ze ofwel een éénmalige IV dosis ondansetron kregen (0.1 mg/kg voor kinderen ≤ 40 kg, en 4 mg voor kinderen > 40 kg; aantal patiënten: n = 735), ofwel placebo (aantal patiënten: n = 734). De studiemedicatie werd toegediend over minstens 30 seconden, onmiddellijk voor of na de inductie van de anesthesie. Ondansetron was significant beter dan placebo in het voorkomen van misselijkheid en braken. De resultaten van deze studies worden samengevat in tabel 1. Tabel 1 – Preventie en behandeling van PONV bij kinderen – Respons op de behandeling over 24 uur. CR = geen enkele periode van braken, geen noodmedicatie, geen drop-outs.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De siroop, tabletten en het lyofilisaat voor oraal gebruik zijn bio-equivalent en de biologische beschikbaarheid van ondansetron toegediend langs orale weg (tabletten, lyofilisaat voor oraal gebruik of siroop) of langs rectale weg (zetpillen) bedraagt + 60 %. Ondansetron wordt grotendeels gemetaboliseerd en de metabolieten worden met de feces en urine uitgescheiden. De serumpiek wordt bereikt + 1,5 uur na orale toediening. Na rectale toediening stijgen de concentraties redelijk lineair. Ze kunnen worden aangetoond 15 à 60 minuten na toediening en bereiken een serumpiek ongeveer 6 uur na toediening. De plasmahalfwaardetijd bedraagt ongeveer 3 uur, al kan deze bij bejaarde patiënten verlengd worden tot 5 uur. De eliminatiehalfwaardetijd na toediening bedraagt ongeveer 6 uur en wordt bepaald door de absorptiesnelheid van ondansetron en niet door zijn systemische klaring. De binding aan serumeiwitten bedraagt 70 – 76 %. Afwezigheid van cytochroom P-450 2D6 (polymorfisme van debrisoquine) heeft geen invloed op de farmacokinetische eigenschappen van ondansetron. Bijzondere patiëntengroepen Kinderen en adolescenten (tussen 1 maand en 17 jaar oud) Bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 4 maanden (n = 19) die een chirurgische ingreep ondergingen, was de klaring van ondansetron, gecorrigeerd voor het gewicht, ongeveer 30% trager dan bij patiënten in de leeftijd van 5 tot 24 maanden (n = 22), maar vergelijkbaar aan die van patiënten in de leeftijd van 3 tot 12 jaar. Het halfleven bij patiënten in de leeftijd van 1 tot 4 maanden bedroeg ongeveer 6,7 uren tegenover 2,9 uren bij patiënten in de leeftijd van 5 tot 24 maanden en in de leeftijd van 3 tot 12 jaar. De verschillen die gevonden werden op farmacokinetisch gebied bij patiëntjes in de leeftijd van 1 tot 4 maanden kunnen gedeeltelijk verklaard worden door een hoger percentage aan totaal lichaamsvocht bij pasgeborenen en zuigelingen, evenals door een groter distributievolume van wateroplosbare geneesmiddelen zoals ondansetron. Bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot 12 jaar die electieve chirurgie onder algemene verdoving ondergaan, waren de absolute waarden van de klaring en van het distributievolume van ondansetron verminderd t.o.v. de waarden die verkregen werden bij volwassen patiënten. De twee parameters verhoogen op lineaire wijze met het lichaamsgewicht en op de leeftijd van 12 jaar benaderden de waarden die van jong volwassenen. Na correctie van de klaring en het distributievolume voor het lichaamsgewicht, waren de waarden van deze parameters gelijkaardig in alle leeftijdsgroepen. De berekening van de dosissen op basis van het lichaamsgewicht compenseert de leeftijdsgebonden verschillen en is doeltreffend om de systemische blootstelling van pediatrische patiënten te normaliseren. Een farmacokinetische populatie-analyse na intraveneuze toediening van ondansetron werd uitgevoerd bij 74 patiënten in de leeftijdsklasse van 6 tot 48 maanden, evenals bij 41 patiëntjes in de leeftijdsklasse van 1 tot 24 maanden, die een chirurgische ingreep dienden te ondergaan. Volgens de gegevens van de farmacokinetische populatie-analyse verkregen bij de patiënten tussen 1 en 48 maanden oud, zou de toediening van een dosis berekend op basis van het volwassen gewicht (0,15 mg/kg IV alle 4 uren, 3 toedieningen) een systemische blootstelling (AUC) veroorzaken vergelijkbaar aan degene die bekomen wordt zowel bij pediatrische patiënten (in de leeftijdsklasse 4 tot 24 maanden zowel als in de leeftijdsklasse 3 tot 12 jaar) die een operatief ingrijpen hebben ondergaan, als bij pediatrische patiënten die oncologische therapie krijgen (leeftijd van 4 tot 18 jaar). Deze blootstelling (AUC) komt overeen met de vroeger bij oncologische patiëntjes beschreven relatie blootstelling-efficiëntie, die een responswaarde hebben aangetoond gelegen tussen 50% en 90% met AUCinf waarden begrepen tussen 170 en 250 ng-u/ml. Tabel 2. Farmacokinetriek bij pediatrische patiënten in de leeftijdsgroep van 1 maand tot 18 jaar. S3A40320 & Kanker/Chirurgie S3A40319 (0,15 mg/kg alle 4 u/ 1 tot 48 maanden 115 1. Eenmalige intraveneuze (IV) dosis ondansetron : 0,1 of 0, 2 mg/kg 2. Populatie PK : 64% oncologische patiënten en 36% chirurgische patiënten 3. Schattingen van de verkregen populatie. AUC gebaseerd op een dosis van 0,15 mg/kg 4. Eenmalige intraveneuze (IV) dosis ondansetron : 2mg (3 tot 7 jaar) of 4 mg (8 tot 12 jaar). Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Een studie op menselijke, gekloonde, cardiale ionenkanalen heeft aangetoond dat ondansetron de
hartrepolarisatie kan beïnvloeden door blokkade van de HERG-kaliumkanalen (Human Ether a-go-go
Related Gene). De klinische betekenis van deze waarneming is onduidelijk.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen

Filmomhulde tabletten van 4 mg en van 8 mg :
-
Kern : Watervrije lactose Microkristallijne cellulose Voorgegelatineerd zetmeel Magnesiumstearaat Filmomhulling : Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) Lyofilisaat voor oraal gebruik van 4 mg en van 8 mg :
Gelatine
Mannitol
Aspartaam
Natriummethylparahydroxybenzoaat
Natriumpropylparahydroxybenzoaat
Aardbeiensaroma
Siroop van 4 mg/5 ml :
Watervrij citroenzuur
Natriumcitraat
Natriumbenzoaat
Kristalliseerbare sorbitol 70 %
Aardbeiensaroma
Gezuiverd water
Oplossing voor injectie van 4mg en van 8mg :
Monohydraatcitroenzuur
Natriumcitraat
Natriumchloride
Water voor injecties

Zetpillen van 16 mg
Witepsol S58

6.2
Gevallen van onverenigbaarheid

Zofran oplossing voor injectie mag niet worden toegediend in dezelfde injectiespuit of in dezelfde
perfusie als andere geneesmiddelen (zie 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en
andere instructies).
Zofran voor injectie mag enkel met de aanbevolen perfusievloeistoffen toegediend worden (zie rubriek
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies).
6.3
Houdbaarheid

Zofran filmomhulde tabletten :
Zofran-Zydis lyofilisaat voor oraal gebruik : Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Zofran filmomhulde tabletten en Zofran-Zydis lyophilisaat voor oraal gebruik : bewaren beneden
30°C.
Zofran siroop : bewaren beneden 30°C, in verticale positie, niet in de koelkast.
Zofran oplossing voor injectie in ampullen : bewaren beneden 30°C, ter bescherming tegen licht. De
ampullen mogen niet in de autoclaaf geplaatst worden.
Zofran zetpillen : bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
- Zofran filmomhulde tabletten van 4 mg : Dozen met 9 en 10 tabletten in unit-dose - Zofran filmomhulde tabletten van 8 mg : Dozen met 9 en 10 tabletten in unit-dose - Zofran-Zydis lyofilisaat voor oraal gebruik van 4 mg : Dozen met 10 en 20 lyofilisaten voor oraal gebruik in blisterverpakking en unit-dose eenheidsverpakking. - Zofran-Zydis lyofilisaat voor oraal gebruik van 8 mg : Dozen met 10 en 20 lyofilisaten voor oraal gebruik in blisterverpakking en unit-dose eenheidsverpakking. - Zofran siroop van 4 mg/5 ml : Dozen met 50 ml en 100 ml (2 flessen van 50 ml). - Zofran oplossing voor injectie van 4 mg : Dozen met 1 en 5 unit-dose ampullen van - Zofran oplossing voor injectie van 8 mg : Dozen met 1 en 5 unit-dose ampullen van - Zofran zetpillen van 16 mg : Dozen met 3 en 5 zetpillen verpakt in individuele unit-dose strips.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Lyofilisaat voor oraal gebruik :
Het lyofilisaat voor oraal gebruik niet doorheen de blisterverpakking duwen maar het beschermlaagje
van de blisterverpakking verwijderen en voorzichtig het lyofilisaat voor oraal gebruik er uitnemen.
Het lyofilisaat voor oraal gebruik moet op de tong geplaatst worden, waar het in enkele seconden tijd
smelt. Vervolgens inslikken.
Oplossing voor injectie :
Om de ampullen te openen, ze breken ter hoogte van de blauwe stip. Verenigbaarheid met perfusievloeistoffen : Zofran voor injectie mag enkel met de aanbevolen perfusievloeistoffen toegediend worden. De persfusieoplossingen moeten onmiddelijk voor toediening worden bereid. Er werd evenwel aangetoond dat Zofran gedurende 7 dagen stabiel blijft bij kamertemperatuur (< 25°C) en fluorescentieverlichting, of in een koelkast bij verdunning in de volgende perfusievloeistoffen: oplossing van kaliumchloride 0,3% g/v + natriumchloride 0,9% g/v ; oplossing van kaliumchloride 0,3% g/v + glucoseoplossing 5% g/v. De oplossingen van Zofran zijn stabiel in: polypropyleen injectiespuiten met natriumchloride 0,9% g/v of glucose 5% g/v of met andere compatibele perfusievloeistoffen. Opmerking : Indien de oplossing niet de dag zelf wordt gebruikt, moet de bereiding in passende, aseptische omstandigheden worden uitgevoerd. Verenigbaarheid met andere producten : Zofran kan in een intraveneuze perfusie toegediend worden aan een dosis van 1 mg/uur, bijv. door middel van een perfusiezakje of een spuitpomp met een driewegkraan aansluiting. De volgende producten mogen via een driewegkraan aansluiting gelijktijdig met een perfusie
toegediend worden, voor zover de concentraties Zofran gelegen zijn tussen 16mcg en 160mcg/ml
(d.w.z. respectievelijk 8 mg op 500ml en 8 mg op 50ml).
Zofran is fysisch en chemisch verenigbaar met cisplatine, 5-fluorouracil, carboplatine en etoposide
gedurende ten minste 1 uur en met cyclofosfamide en doxorubicine gedurende ten minste 20 minuten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Rue du Tilleul 13
1332 Genval


8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ZOFRAN 4 mg filmomhulde tabletten
ZOFRAN-ZYDIS 4 mg lyofilisaat voor oraal gebruik ZOFRAN-ZYDIS 8 mg lyofilisaat voor oraal gebruik DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING

A. Datum van de eerste verlening van de vergunning : oraal gebruik ZOFRAN-ZYDIS 8 mg lyofilisaat voor B. Datum van de hernieuwing van de vergunning : DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Datum van de laatste herziening van de samenvatting van de productkenmerken : 01/2010. Datum van goedkeuring van de samenvatting van de productkenmerken : {MM/JJJJ}

Source: https://dr-nl.gsk.be/content/dam/Health/nl_BE/HCP_Home/content/products/oncology/682922/682926/734341/734353/zofran_spc_nl.pdf